生精膠囊(片)治療少弱精子癥有效性的Meta分析

江昊玥, 于淑俊, 湯軼波, 沈真如, 劉柘君, 唐 田,王帥強, 佟科錦, 劉振權

(1. 南京中醫藥大學中醫學院·中西醫結合學院, 江蘇 南京, 210023;2. 北京中醫藥大學中藥學院, 北京, 102488; 3. 北京中醫藥大學中醫學院, 北京, 102488)

男性不育的全球患病率約為4.2%[1], 而少弱精子癥(OA)是男性不育的主要原因，嚴重影響男性健康。OA通常被認為是少精子癥(精子總數<20×109/mL)和弱精子癥(a和b級運動的精子<50%或a級運動的精子<25%)這2種病理狀態同時發生的情況[2]。現代醫學用于OA的治療手段有限，主要包括藥物療法(左卡尼汀口服液、輔酶Q、維生素E等)及手術療法(輔助生殖技術和修復精索靜脈曲張)，雖然能在一定程度上提高不孕不育夫妻的生育率，但并不能從根本上改善患者的精子質量[3-4]。中醫認為OA的主要病機為腎虛精虧，而生精膠囊(片)是國家食品藥品監督管理局批準的治療OA、精液不液化所致男性不育癥的有效藥物之一，由鹿茸、枸杞子、人參、冬蟲夏草、菟絲子、沙苑子、淫羊藿等19味中藥組成，具有補腎益精、滋陰溫陽之功效[5]。前期研究[6]發現，生精膠囊(片)通過調節下丘腦-垂體-性腺軸調節雄性不育大鼠內分泌紊亂，改善生殖損傷。本研究在循證醫學理論的基礎上采用Meta分析方法來系統評價生精膠囊(片)治療OA的臨床有效性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

應用計算機檢索中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、維普中文期刊全文數據庫(VIP)、循證醫學圖書館(The Cochrane Library)、美國生物醫學期刊文獻數據庫(PubMed), 檢索時間為自建庫至2022年8月9日。檢索方式為主題詞加自由詞組合方式，中文檢索詞為“生精膠囊”“生精片”“少弱精子癥”“少精子癥”“弱精子癥”“男性不育”“男性不孕”; 英文檢索詞為“shengjing Capsules”“shengjing tablets”“oligoasthenospermia”“oligospermia”“asthenospermia”“male infertility”。檢索策略以知網為例: (主題=“生精膠囊”OR“生精片”) AND (主題=“少弱精子癥”OR“少精子癥”OR“弱精子癥”OR“男性不育”)。

1.2 納入標準

① 研究類型為使用生精膠囊(片)治療OA的隨機對照試驗(RCT)。② 研究對象為符合《世界衛生組織人類精液和宮頸乳液相互作用實驗室手冊(第6版)》中的相關診斷標準明確診斷為OA患者。③ 干預措施為對照組使用西藥或安慰劑治療，試驗組單獨使用生精膠囊(片)治療或者在對照組基礎上使用生精膠囊(片)治療。

1.3 排除標準

① 非RCT類文獻; ② 非中英文文獻; ③ 未設置對照組的文獻; ④ 試驗期間服用其他治療不育相關藥物的文獻; ⑤ 數據格式不統一或重復發表的文獻; ⑥ 不含有結局指標的文獻; ⑦ 無法獲取全文的文獻。

1.4 結局指標

① 總有效率; ② 精液量; ③ 精子密度; ④ a級精子率; ⑤ (a+b)級精子率。

1.5 資料提取

1.5.1 文獻檢索及資料提取: 篩選過程由2位研究人員按照檢索方式進行文獻查閱，對文獻進行納入和排除的篩選，閱讀文章題目及摘要，對可能符合要求的文章進行全文閱讀，以確定是否可以納入，遇到分歧的文獻由第3位研究人員進行裁決，最終對納入文獻的第一作者、發表年限、文獻來源等一般信息進行提取，同時提取文獻中各研究的樣本量、年齡、干預措施、治療情況等基本特征。

1.5.2 文獻數據方法學質量評估: 根據修改后的Jadad量表評分對篩選出的文獻進行質量評估, 0～3分為低質量文獻, 4～7分為高質量文獻，主要評估原則包括是否隨機分配(0～2分)、是否采用分配隱藏(0～2分)、是否采用盲法(0～2分)以及是否詳細描述了失訪與退出的數目與理由(0～1分)。

1.6 統計學分析

使用RevMan 5.4軟件處理數據。連續變量資料選用MD分析法，二分類變量資料選用RR分析法，采用效應值的95%可信區間來表示合并后的結果。若I2≤50%, 認為研究之間異質性較小，采用固定效應模型分析; 若I2>50%, 認為研究之間異質性較大，采用隨機效應模型分析。當異質性較大時，應剔除權重較大的文獻或逐一剔除文獻進行敏感性分析或進行亞組分析(單用生精膠囊對比常規藥物或生精膠囊聯合常規藥物對比常規藥物)。若某結局指標所納入的文獻量≥10篇，采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，共篩選到文獻1 041篇，中文文獻1 032篇，英文文獻9篇，通過排除重復文獻、粗略閱讀題錄及摘要后篩選得到文獻80篇，隨后對篩選的文獻進行詳細的全文閱讀，將非臨床研究、非中藥治療、聯合用藥、無法獲取全文以及不含有任何所需結局指標的文獻剔除，共有26篇文獻可以納入Meta分析，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本信息

本研究共納入26篇文獻[7-32], 均為中文文獻，且各文獻中對照組與試驗組基線資料具有可比性，研究對象符合OA的診斷標準，總樣本量2 902例，試驗組1 485例，對照組1 417例。文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

根據修改后的Jadad量表[33]評分對所納入文獻進行方法學質量評估，所納入的26篇文獻均未詳細描述隨機隱藏方法、是否采用盲法、選擇性報告及其他偏倚。3項研究[13-14, 20]詳細描述了隨機方法，包括電腦隨機和隨機字母表, 1項研究[26]只敘述分組而未提及隨機，其余22項研究僅提及隨機。另外，所有文獻均描述了失訪或退出人員的數目及原因。詳細質量評價見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率: 納入18項研究[7-11, 13-17, 19-21, 26-28, 30, 32]提及臨床有效率，各研究異質性較大(P<0.000 01,I2=83%, 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯用或單用的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(RR=1.41, 95%CI: 1.25～1.60,P<0.000 01)，見圖3。亞組分析中, 13項研究[7-11, 13, 15, 16, 26-28, 30, 32]干預措施為生精膠囊(片)聯合常規藥物治療對比常規治療，各研究間異質性較好(P=0.25,I2=19%), 采用固定效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(RR=1.29, 95%CI: 1.21～1.37 ,P<0.000 01); 5項研究[14, 17, 19-21]干預措施為生精膠囊(片)對比常規治療，各研究間異質性過大(P<0.000 01,I2=95%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(RR=1.78, 95%CI: 1.62～1.95,P<0.000 01)。見圖4。敏感性分析顯示，對單用生精膠囊(片)組進行逐一敏感性分析，發現結果穩定性好，但異質性未降低。

2.4.2 精液量: 納入10項研究[8-9, 11, 14, 18, 21, 25, 27, 29, 30]提及精液量，各研究異質性較大(P=0.000 3,I2=71%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯用或單用的精液量增加值均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=0.50, 95%CI: 0.30～0.71,P<0.000 01)，見圖5。亞組分析中, 8項研究[8-9, 11, 18, 25, 27, 29-30]干預措施為生精膠囊(片)聯合常規藥物治療對比常規治療，各研究間異質性較好(P=0.19,I2=29%), 采用固定效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=0.54, 95%CI: 0.43～0.65,P<0.000 01); 2項研究[14, 21]干預措施為生精膠囊(片)對比常規治療，各研究間異質性過大(P=0.04,I2=77%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=0.89, 95%CI: 0.77～1.01,P<0.000 01)。見圖6。敏感性分析顯示，單用生精膠囊的亞組結果異質性過高，應對其進行敏感性分析，但因本組文獻較少，無法剔除文獻，因此未進行敏感性分析。

2.4.3 精子密度: 納入19項研究[8, 11, 13-15, 17-27, 30-32]提及精子密度，各研究異質性較大(P<0.000 01,I2=99%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯用或單用的效果均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=12.39, 95%CI: 9.19～15.59,P<0.000 01), 見圖7。由于各研究間異質性過大，考慮異質性來源于常規治療藥物的類別不同，為降低研究間的異質性，根據各研究的干預措施進行亞組分析及敏感性分析。對精子密度進行亞組分析后異質性并未降低。對各項研究逐一剔除文獻進行敏感性分析，發現結果穩定性好，但異質性未降低，推測異質性來源可能與文獻質量較低有關。

2.4.4 a級精子率: 納入9項研究[13, 15-18, 22-25]提及a級精子率，各研究異質性較大(P<0.000 01,I2=88%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯用或單用的a級精子率增加值均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=7.24, 95%CI: 4.39～10.08,P<0.000 01), 見圖8。亞組分析中, 6項研究[13, 15-16, 18, 24-25]干預措施為生精膠囊(片)聯合常規藥物治療對比常規治療，各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=85%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的效果優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=6.26, 95%CI: 2.95～9.58,P=0.000 2); 3項研究[17, 22-23]干預措施為生精膠囊(片)對比常規治療，各研究間異質性過大(P=0.27,I2=24%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的效果優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=10.63, 95%CI: 8.19～13.06,P<0.000 01)。見圖9。對生精膠囊聯合常規藥物的亞組分析結果進行敏感性分析，剔除2篇[15, 18]權重過大的研究后，異質性顯著降低(P=0.09,I2=55%), 生精膠囊(片)聯合常規西藥的效果優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=4.18, 95%CI: 1.72～6.64,P=0.000 9), 見圖10。

2.4.5 (a+b)級精子率: 納入18項研究[8 ,12-13, 15-16, 18-20, 22-27, 29-32]提及(a+b)級精子率，各研究異質性較大(P<0.000 01,I2=93%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯用或單用的(a+b)級精子率增加值均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=9.00, 95%CI: 3.25～18.15,P<0.000 01), 見圖11。亞組分析中, 14項[8, 12-13, 15-16, 18, 24-27, 29-32]干預措施為生精膠囊(片)聯合常規藥物治療對比常規治療，各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=94%), 采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的效果優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=8.93, 95%CI: 5.23～12.63,P<0.000 01); 4項研究[19-20, 22-23]干預措施為生精膠囊(片)對比常規治療，各研究間異質性過大(P=0.16,I2=41%), 采用固定效應模型進行分析，結果顯示，生精膠囊(片)聯合常規西藥的療效均優于常規藥物治療，差異有統計學意義(MD=8.45, 95%CI: 4.03～12.87,P=0.000 2)。見圖12。通過剔除權重最大及逐一剔除納入的研究對2個亞組進行敏感性分析，發現結果穩定性好，但異質性仍未降低。

2.5 發表偏倚評估

將納入文獻量≥10篇的OA患者治療后總有效率、精液量、精液密度、(a+b)級精子率進行發表偏倚評估，從漏斗圖可以看出，總有效率、精液量、精液密度的對稱性良好，存在的潛在發表偏倚風險較小，納入數據的參考價值較高, (a+b)級精子率的兩側研究不對稱，提示該研究結果存在一定的發表偏倚。見圖13。

3 討 論

目前OA的發病機制尚不明確，現代醫學治療OA仍有極大的局限性。中醫具有獨特的辨證論治理念，從整體觀出發，為OA的治療提供了新的思路。中醫認為“腎藏精，主生殖”，腎氣與生殖之精的質量和數量有密切的關系。此外，肝腎同源，精血互化，肝血虧虛則腎精不充; 肝主疏泄，可直接通過沖任二脈調節生殖; 中醫認為腎、脾、肝是OA的病位，腎虛為本，并與濕熱、血瘀、肝郁關系密切，涉及臟腑、氣血、外邪，虛實夾雜，因此OA的治療多以補腎為主。研究[34]報道，生精類中藥比西藥具有更好的治療效果。季明勇等[9]臨床試驗發現，生精膠囊以補腎溫陽填精為治則，具有治療OA的潛力，生精膠囊(片)以人參、鹿茸為君藥，可補氣益腎填精; 以冬蟲夏草、仙茅、菟絲子、枸杞子、黃精為臣藥，溫腎陽，滋腎陰，調沖任; 以沙苑子、金櫻子、覆盆子為佐藥，補肝益腎，固精縮尿; 以馬鞭草、大血藤、銀杏葉、杜仲為使藥，清熱排毒，通絡除痹; 諸藥合用共奏補腎氣、調沖任、扶陽而益陰之效，對腎精虧虛的OA具有顯著療效。

本研究全面檢索了生精膠囊(片)治療OA的RCT, 主要從臨床有效率、精液量、精子密度、a級精子率以及(a+b)級精子率方面系統評價生精膠囊(片)治療OA的有效性，并根據所納入研究的干預措施進行亞組分析。結果顯示，生精膠囊(片)單用或聯用西藥明顯提高了臨床有效率，并且顯著增加精液量、精子密度、a級精子率以及(a+b)級精子率，明顯改善了少弱精的癥狀，具有良好的療效。根據干預措施進行亞組分析，結果與原分析類似，單用生精膠囊(片)或聯合西藥均能有效改善OA。

本研究仍存在一定的方法學質量問題: ① 納入26篇文獻，僅3篇提及了隨機方法，多數文獻并未提及; ② 納入研究均未提及是否使用雙盲，無法確定研究結果的客觀性與準確性; ③ 納入研究的證據等級較低，可能導致該研究質量不高; ④ 納入研究的部分樣本量過少，導致療效指標不穩定。因此，后續應開展大樣本研究，并提高所納入研究的質量。

綜上所述，生精膠囊(片)治療OA療效顯著，可以提高OA患者的精液量、精子密度、a級精子率以及(a+b)級精子率，臨床上或可在常規治療的基礎上輔以生精膠囊(片)以提高療效。