2型糖尿病合并高尿酸血癥患者微血管病變研究

李卓席, 黃成虎, 胡永梅, 彭彩碧

(1. 重慶醫科大學附屬璧山醫院 內分泌科, 重慶, 402760;2. 重慶市璧山區婦幼保健院 內分泌科, 重慶, 402760)

2型糖尿病(T2DM)患者常合并多種慢性并發癥，可分為大血管病變、神經病變與微血管病變3大類，其中微血管病變具有特殊的病理生理變化且已有明確的診斷標準，主要包括糖尿病性腎病(DKD)、糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病周圍血管病變(PAD)等[1]。尿酸是嘌呤代謝的終產物，主要經腎臟排出，血尿酸(SUA)升高是T2DM發生的危險因素之一，故臨床中常見T2DM合并高尿酸血癥(HUA)患者[2]。研究[3]表明, SUA升高與糖尿病微血管病變的發生和發展具有密切關系。T2DM患者合并HUA時，其微血管病變發生風險將進一步升高。本研究探討T2DM合并HUA患者發生微血管病變的影響因素，以期為此類患者的健康管理提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月重慶市璧山區人民醫院內分泌科收治的102例T2DM合并HUA患者作為研究對象。納入標準: ① 符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]中T2DM診斷標準者; ② 符合《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》[5]中HUA診斷標準者: ③ 年齡>18歲者; ④ 具有完整臨床資料者。排除標準: ① 臨床確診1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿病者; ② 合并糖尿病相關急性并發癥者; ③ 合并感染性疾病、嚴重肝功能障礙、惡性腫瘤及心腦血管疾病者; ④ 入組前3個月內服用過影響尿酸代謝的藥物者; ⑤ 原發性或繼發性腎臟病、腎結石患者; ⑥ 既往有痛風病史者; ⑦ 入組前6個月內有大型手術史或嚴重外傷者; ⑧ 合并精神類疾病、認知功能障礙及其他可能影響臨床試驗配合度的疾病者。本研究獲得醫院醫學倫理學委員會審核批準，所有患者和(或)家屬均知情同意，且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集: 從醫院病歷管理系統中調取并統計患者的基本信息，包括性別、年齡、病程、吸煙史(>1支/d, 持續1年以上為有吸煙史)、飲酒史(近3個月內飲酒量≥50 g/月為有飲酒史)、既往病史(高血壓病等)。

1.2.2 體格指標測量: 入院當日采用身高-體質量測量儀對患者脫鞋直立身高、體質量進行測量，計算體質量指數(BMI), BMI=體質量(kg)/身高(m)2, 并測量腰臀比(WHR)。囑患者安靜坐位休息10～30 min后，使用電子血壓計測量其收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.3 生化指標檢測: 抽取患者入院當日或次日清晨空腹時(空腹8～10 h)靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)水平，采用糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測定HbA1c含量，采用克曼5800全自動生化分析儀檢測血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、SUA、血肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)含量。采用腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式計算估算腎小球濾過率(eGFR), eGFR[mL/(min·1.73 m3)]=175×Scr1.234×年齡0.179×(女性×0.79)。

1.2.4 微血管病變診斷: ① DR, 由眼科專業醫師采用日本Topcom TRC-50DX眼底彩色機進行彩色眼底像拍攝，結合眼底鏡檢查，并由至少2名專業人員閱片后診斷; ② DKD, 2次24 h尿微量白蛋白(ACR)≥30 mg; ③ PAD, 存在溫度覺、振動覺、壓力覺異常，伴踝反射消失，神經電生理檢查顯示神經傳導速度減慢，同時排除其他原因所致神經病變。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 微血管病變發生情況

102例患者中, 59例發生微血管病變(發生率為57.84%), 其中DKD 21例、DR 25例、PAD 13例。根據是否發生微血管病變，將102例T2DM合并HUA患者分為微血管病變組59例和非微血管病變組43例。

2.2 微血管病變與非微血管病變組臨床資料比較

微血管病變組的年齡、BMI、WHR、合并高血壓病者占比和SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA水平均高于非微血管病變組，糖尿病病程長于非微血管病變組, eGFR低于非微血管病變組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組患者性別構成、吸煙史、飲酒史、DBP、TC、HDL-C、BUN和Scr比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 微血管病變組與非微血管病變組臨床資料比較

2.3 T2DM合并HUA患者發生微血管病變的影響因素分析

以T2DM合并HUA患者是否發生微血管病變為因變量(是=1, 否=0), 以單因素分析中差異具有統計學意義的指標為自變量并賦值(高血壓: 無=0, 有=1; 年齡、BMI、WHR、SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、BUN、Scr和eGFR均為連續變量，取實際值)，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，WHR、高血壓病、糖尿病病程、SBP、HbA1c、SUA和LDL-C均為T2DM合并HUA患者發生微血管病變的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM合并HUA患者發生微血管病變影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

微血管病變是T2DM患者常見并發癥類型之一，且以腎臟、視網膜、周圍血管等病變較為多見[6]。糖尿病微血管病變的發病機制目前仍未闡明，但學術界普遍認為是多種因素共同作用的結果。研究[7]顯示, HUA作為一種嘌呤代謝障礙性疾病，與T2DM等多種代謝性疾病關系密切，且HUA可導致包含冠心病、DKD等在內的血管病變發病風險升高。因此，進一步探究T2DM合并HUA患者發生微血管病變的危險因素，對于制訂此類患者的疾病管理措施意義重大。

本研究中, T2DM合并HUA患者微血管病變發生率高達57.84%, 其中DR、DKD的發生率分別為24.51%、20.59%, 均處于較高水平。既往研究[8-9]證實，年齡大、BMI高、糖尿病病程長、糖脂代謝指標異常、SUA水平高等均是T2DM患者發生微血管病變的危險因素。本研究結果也顯示，微血管病變組患者的年齡、BMI、WHR、糖尿病病程和SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA水平顯著高于或長于非微血管病變組患者，而eGFR顯著低于非微血管病變組患者。由此提示，上述因素可增加T2DM合并HUA患者發生微血管病變的風險。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，年齡與微血管病變并無顯著關系，這可能是因為T2DM多見于中老年人，而本組患者整體年齡較大(平均年齡為60歲左右)，加之存在其他混雜因素，造成年齡的影響有限。BMI是反映肥胖的常用指標，既往研究[10]發現，隨著BMI的升高, T2DM患者發生DR等并發癥的風險也越高。本研究多因素Logistic回歸分析顯示, BMI與微血管病變并無顯著關系，但WHR是發生微血管病變的獨立影響因素，這可能是由于BMI不足以全面反映肥胖情況，而WHR更有利于評估腹型肥胖。作為機體代謝紊亂的關鍵環節之一，腹型肥胖也是T2DM患者發生各類慢性并發癥的高危因素，但其潛在機制目前尚未完全闡明[11]。相關研究[12]顯示，腹型肥胖患者往往伴有炎癥因子水平升高、氧化應激反應等，可能直接或間接損害微血管內皮細胞，進而增加大血管和微血管病變的發生風險。

高血壓本身可引起視網膜及腎血管等病變，可能是由于血壓升高可增加視網膜血流量及腎血流量等，造成微血管內皮損傷，增加微血管病變發生風險，而控制血壓可降低糖尿病患者發生血管并發癥的風險[13]。本研究結果顯示，合并高血壓病和SBP水平高均是T2DM合并HUA患者發生微血管病變的獨立危險因素。高血壓已被證實與HUA存在密切關系, SUA每升高10 mg/L, 高血壓發生風險可升高23%左右[14]。因此，T2DM合并HUA患者具有高血壓基礎時，可能進一步加速DKD、DR等的發生與發展，故積極控制T2DM患者的血壓及HUA在微血管病變防治中具有重要作用。

不同于其他微血管病變，DKD等糖尿病相關性血管病變具有特殊性，例如糖脂代謝紊亂等會較大程度地影響病情的發生與發展[15]。臨床研究[16]發現, T2DM患者合并HUA時的代謝綜合征更明顯，這可能也是導致其微血管病變發生風險較高的原因之一。本研究多因素Logistic回歸分析顯示, FBG與微血管病變無顯著關系，但HbA1c是微血管病變的獨立影響因素。考慮原因, HbA1c可反映患者近3個月的平均血糖狀態，相較于FBG能夠更好地評價血糖控制水平，故其超過一定閾值后意味著血糖控制不理想，發生微血管病變的風險較高。研究[17]顯示, T2DM患者的HbA1c水平在6.5%～7.0%范圍時, HbA1c越高則微血管事件發生風險越高，當HbA1c水平>7.0%時，其主要與大血管事件發生風險及病死率有關。總之，嚴密監測患者的HbA1c水平變化對早期預測微血管病變具有積極意義。

研究[18]顯示, TG、TC等血脂指標異常升高是T2MD患者合并微血管病變的重要原因。但本研究Logistic回歸分析并未發現TG與微血管病變有顯著關系，不排除樣本較小等因素的影響。本研究發現LDL-C是微血管病變的獨立影響因素，原因可能是LDL-C尤其是氧化型LDL-C水平升高往往可促進活性氧(ROS)的生成而在DKD、DR等的發病機制中發揮作用[15]。

SUA是一種強抗氧化劑，高水平SUA可能促進氧化應激反應，導致ROS生成和釋放增多，進而激活白細胞介素等炎癥因子，引發微血管內皮細胞受損[19]。高水平SUA引起的血管內皮功能損傷可影響新生血管的形成，進一步增加微血管病變發生風險。同時，SUA作為重要的代謝組分之一，其異常與糖脂代謝紊亂有著密不可分的關系，高水平SUA可能加重機體代謝紊亂程度，進而增加微血管病變的發生風險[20]。此外，尿酸可抑制胰島素受體底物1及Akt胰島素信號的轉導，增加ROS等而加重胰島素抵抗[21]。相關研究[22]表明, T2DM患者的SUA水平與血糖水平及胰島素抵抗呈顯著正相關，故T2DM合并HUA患者的糖代謝紊亂及胰島素抵抗往往更顯著，并發癥發生風險也可能隨之升高。本研究Logistic回歸分析亦顯示SUA是影響T2DM合并HUA患者發生微血管病變的獨立危險因素，但未發現Scr、BUN及eGFR與微血管病變有顯著關系，考慮原因為本研究中微血管病變包含DKD、DR、PAD, 而腎功能對后兩者的影響及機制尚不明確，今后需進一步擴大樣本量針對不同類型的微血管病變進行危險因素分析。

綜上所述, T2DM合并HUA患者具有較高的微血管病變發生風險，而WHR、糖尿病病程、合并高血壓病和SBP、HbA1c、LDL-C、SUA水平均為患者發生微血管病變的獨立影響因素。因此，加強對T2DM合并HUA患者的綜合管理，如改變生活方式、積極控制體質量及血壓、嚴格控制血糖和血脂、監控SUA等，對于微血管病變的防治意義重大。但本研究樣本量較小，且未單獨區分不同類型微血管病變的危險因素，未來還需增加樣本量、細化分析各類微血管病變發生的危險因素，從而為微血管病變的早期預測、預防、識別與干預提供可靠依據。