姜黃素抗動脈粥樣硬化的作用機制及研究進展

王夢楠，秦合偉，郭寧，宋雪梅，牛雨晴，孫孟艷

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫院，河南 鄭州 450002)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種發生在全身的慢性炎癥疾病，一般從大中動脈的內膜開始病變，發生脂肪浸潤及復合糖類沉積，進而內膜呈灶狀纖維化并出現鈣質沉著，形成AS斑塊，導致血管壁變硬增厚并伴隨管腔狹窄。動脈粥樣硬化的疾病周期很長，往往開始于童年時期，可以引起心、腦、腎等器官發生許多繼發性病變。AS發病機制仍不清楚，目前主流觀點認同內皮損傷學說和脂質滲入學說，而遺傳因素、吸煙、肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、性別、年齡等因素也能夠顯著影響AS進程。

姜黃素(Curcumin，Cur)屬于二酮類化合物，主要來源于姜黃屬類植物的根莖，分子式為C21H20O6，呈橙黃色結晶粉末狀，可用作食物色素和調味品。在中國以姜黃根莖入藥的歷史悠久，它具有良好的通經止痛功效。現代研究發現姜黃素具有抗癌、抗炎、抗氧化、預防老年癡呆、抑制動脈粥樣硬化等藥理作用，且價格低、毒性小。本文旨在討論姜黃素抗動脈粥樣硬化的作用機制及研究進展。

1 抑制炎癥反應

動脈粥樣硬化的各個階段都存在炎癥反應，炎癥是機體發生病理變化的關鍵因素，與炎性細胞因子的表達密切相關。姜黃素可通過調節多種炎癥信號通路抑制各種刺激如基因編碼、活性氧(ROS)、TNF-α、大氣細顆粒物(PM2.5)、內毒素(LPS)、氧化的低密度脂蛋白等引起的血管炎癥，其調節作用包括抑制核因子κB(NF-κB)激活、減少Toll樣受體4(TLR4)表達、抑制絲裂原激活蛋白激酶MAPK(ERK、p38MAPK、JNK)和Janus激酶(JAK/STAT)的磷酸化，從而減少促炎細胞因子和酶的分泌，大幅度減輕AS各階段的炎癥反應[1-4]。

姜黃素可以調節巨噬細胞極化從而抑制機體的炎癥反應。巨噬細胞可分為M1表型和M2表型，其中M1型巨噬細胞會增加促炎癥因子的產生，刺激生物體發生炎癥反應；而M2型巨噬細胞可以提高抗炎細胞因子IL-10的含量并阻止促炎因子分泌，發揮抗炎作用。AS斑塊中細胞因子表達水平會影響巨噬細胞的極化，姜黃素可以通過抑制NF-κB的激活來降低炎性細胞因子的表達，減少M1型巨噬細胞含量；還可以顯著抑制TLR4/MAPK/NF-κB級聯信號通路的活性，使巨噬細胞由促炎表型向抗炎表型轉化[5]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是巨噬細胞向M2表型極化的重要通路，姜黃素可以激活PPARγ，進而促進巨噬細胞由M0和M1表型向M2表型極化[6]。

動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，姜黃素可以通過調節炎癥信號通路和巨噬細胞極化來減少促炎因子的分泌，增加抗炎因子的表達，從而抑制機體炎癥反應，延緩AS進程。

2 抗氧化

機體在受到刺激時會產生大量含氧活性基團ROS，其氧化活性極為活躍，能夠對生物體內核酸、蛋白質等大分子產生不可逆傷害，從而引起機體損傷。姜黃素的酚性羥基具有清除氧自由基的作用，Cur可憑此結構直接發揮抗氧化作用。姜黃素可分別通過抑制NADPH氧化酶p67亞基活性和刺激線粒體內膜解偶聯蛋白2分泌，有效降低NADPH氧化酶和線粒體系統表達的ROS[7]，也可通過抑制HMGB1-TLRS-NF-κB信號通路，減少細胞內炎癥因子和ROS的過表達，阻止AS進展[8]。姜黃素還能顯著增強抗氧化酶的活性，Xie等人[9]研究發現姜黃素可激活Keap1-Nrf2-ARE信號通路，使抗氧化酶基因谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、醌氧化還原酶1(NQO1)、過氧化氫酶(CAT)、血紅素氧合酶-1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)的轉錄增加，減弱糖尿病大鼠模型的氧化應激反應。LDL氧化為Ox-LDL后被平滑肌細胞和巨噬細胞吞噬是AS發生的關鍵，Cur可有效抑制該過程，部分原因可能是促進了一氧化氮合酶(eNOS)產生NO，NO能夠抑制LDL氧化，進而減少泡沫細胞形成[7]。綜上，姜黃素主要通過抗炎和減少泡沫細胞形成，清除氧自由基，抑制促進ROS生成的酶和增加抗氧化酶的活性來抑制AS的氧化應激反應。

3 抗凝

血液處于高凝狀態的主要原因是凝血和纖溶系統的失衡，這會促進動脈粥樣硬化進展并發生血栓性疾病。姜黃素能夠抑制血小板聚集和活化，從而發揮抗血栓形成作用，如通過抑制血栓素(TXA2)形成和鈣離子傳導，從而減少血小板激活因子(PAF)等激動劑介導的血小板聚集；抑制膠原蛋白和血小板受體的結合來減少血小板活化[10]。高脂血癥動物血小板聚集增強與前列環素2(PGI2)產生減少有關，而姜黃素能增加前列環素2(PGI2)表達；血小板凋亡或促凝血小板的形成也會影響血小板的活化，Rukoyatkina等[11]的實驗證明姜黃素可以通過抑制P-gp活性介導血小板凋亡和促凝血小板形成，阻止血小板激活。組織因子(TF)可以激活凝血級聯反應，其表達受促炎細胞因子含量影響，姜黃素可以減少促炎細胞因子的產生和血管內皮中的TF表達，避免啟動凝血級聯反應，還可以通過提高組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)表達水平促進溶栓，防治血栓[10]。Wang等[12]證明姜黃素可以調節miR-499介導的 PTEN/VEGF/Ang-I信號通路促進治療性血管生成，有效促進靜脈血栓消退。姜黃素主要通過抑制血小板的聚集和激活、抑制凝血級聯反應及促進血栓溶解，從而減少AS過程中的血栓形成。

4 降脂

脂質在血管內膜下沉積是AS的基礎，而姜黃素可以有效降低血漿中甘油三酯(TG)、膽固醇以及游離脂肪酸(FFA)的水平。NPC1L1基因參與腸道內脂質吸收，姜黃素能夠通過抑制膽固醇調節元件結合蛋白2(SREEBP-2)減少腸道內 NCP1L1 的表達，降低膽固醇吸收[13]。研究表明姜黃素可以抑制肝臟膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)的表達[14]；也可介導蛋白激酶(AMPK)磷酸化進而減少SREBP-1c含量，降低與脂質合成相關的酶的活性，如乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合酶等[15]，導致脂質合成減少。除此之外，姜黃素還可以調控脂蛋白的代謝，TG的降解是通過脂蛋白脂酶(LPL)實現的，LPL表達不足會導致血漿TG水平升高，而姜黃素可以促進LPL表達；還能夠上調細胞膜LDLR水平，促進脂蛋白殘粒及LDL分解代謝，降低血漿膽固醇水平[14]。

姜黃素可以有效減少巨噬細胞對ox-LDL 攝取，并顯著增加膽固醇的外流，膽固醇的攝取和逆向轉運主要是由清道夫受體(SR)和ATP結合盒轉運體(ABC)介導的。研究證明姜黃素可通過調控miR-125a-5p/SIRT6軸、抑制TLR4/NF-κB/miR33a信號通路、激活AMPK或PPARγ，促進肝X受體α(LXRα)活化并與ABCA1啟動子靶向結合，上調巨噬細胞膜上ABCA1表達,有助于膽固醇的外流[16-19]。還有研究表明姜黃素可以通過上調Nrf2-ARE-HO-1信號傳導通路來增加脂質逆向轉運受體SR-BI和ABCA1表達，進一步增加膽固醇外流[20]。Min等[21]認為姜黃素可以通過抑制p38 MAPK磷酸化減少CD36表達，從而減少ox-LDL的攝取；也可以使血漿脂質含量減少，改善巨噬細胞生存環境，進而下調CD36的表達[22]。

根據以上內容可知，姜黃素主要通過抑制脂質的吸收和合成，促進脂肪分解代謝來降低血脂，調節巨噬細胞對脂質的攝取和轉運，從而減少脂質沉積，發揮其抗AS作用。

5 降糖

血糖升高會引起血管內皮損傷，同時增加血液黏稠度導致血液流速明顯減慢，是促進AS發展的危險因素。胰島素是唯一的降血糖激素，研究表明姜黃素可通過抗炎和抗氧化來改善β細胞功能，防止β細胞死亡，從而增加胰島素的表達，降低人體血糖濃度和糖化血紅蛋白含量[23]。當機體發生胰島素抵抗時，就會發生糖代謝異常，姜黃素可以改善胰島素抵抗，主要是通過促進脂聯素基因表達和胰島素受體底物磷酸化，提高脂肪組織及肝臟對胰島素的敏感性[24]。此外，姜黃素還抑制糖原合酶激酶(GSK)-3β，增加肝糖原含量，并通過減少糖異生關鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-P)的表達抑制糖異生，增加葡萄糖利用和糖原合成[25]。Wang等[26]研究發現姜黃素可以抑制高脂飲食喂養小鼠中胰島B細胞環磷酸腺苷的表達，阻止肝臟產生葡萄糖。姜黃素還可以激活PPARγ來降低空腹血糖，增加糖酵解，刺激胰島素的分泌；增加GLUT2、GLUT3、GLUT4等基因的表達量，促進脂肪組織攝取葡萄糖[24]。由此可知，姜黃素的降血糖機制主要是改善β細胞功能及胰島素抵抗，抑制肝臟糖異生，促進機體對葡萄糖的攝取、利用和糖原合成。

6 降血壓

動脈血壓升高會引起一系列血流動力學的改變如血液流速加快、對血管壁的沖擊力增強，進而使血管壁損傷，加速動脈粥樣硬化。姜黃素可以減少機體內血管緊張素轉化酶(ACE)的表達及活性，抑制AngⅠ向AngⅡ轉化[27]；AngⅡ是導致動脈血壓升高的最主要細胞介質，與其1型受體(AT1R)結合會使血管收縮及順應性降低，進而發生高血壓。有研究表明姜黃素可以下調平滑肌細胞中AT1R的表達，抑制AT1R介導AngⅡ引起的血管收縮，阻止高血壓的發展[28]。ROS的過表達會大幅度降低NO的利用率，導致外周阻力升高，姜黃素可以減弱體內的氧化應激，從而舒張血管，使血液循環系統外周總阻力顯著降低[29]；Kukongviriyapan等[30]證明姜黃素的抗氧化作用還可以拮抗鎘(Cd)誘導的血管反應性受損，恢復血管對血管活性劑的反應能力，從而使鎘中毒小鼠的血壓恢復正常。此外，腸道生態失調和腸道-大腦通訊失調也可能引起高血壓，Li等[31]研究發現姜黃素可以重塑自發性高血壓大鼠的腸道微生物群和改善腸-腦軸的失調，抑制免疫炎癥反應，降低血壓。由此可知姜黃素主要通過抑制AngⅡ及其受體的表達、抗炎抗氧化、保護血管功能、調節腸道菌群穩定性來降低血壓，延緩AS進程。

7 抑制平滑肌細胞增殖和遷移

動脈粥樣硬化斑塊的形成和治療后血管再狹窄的主要原因是動脈平滑肌細胞(ASMC)的增殖和遷移。正常情況下，VSMC表現為收縮表型，處于高度分化狀態，此時它的增殖和遷移能力很差，但當受到某些刺激如發生血管炎癥和損傷時，處于收縮型的平滑肌細胞就會轉變為去分化的合成型，展現出極大的增殖、遷移能力，導致VSMC遷移到內膜，吞噬膽固醇，形成泡沫細胞，合成細胞外基質蛋白，促進動脈粥樣硬化進程。研究表明姜黃素、煙酸姜黃素脂和姜黃素介導的光動力療法可以分別通過調節JAK/STAT3信號通路、上調多功能死亡域相關蛋白(Daxx)調節PTEN/Akt通路和誘導自噬，顯著增加α-SMA、SM22α等VSMC收縮型標志蛋白的含量，并且使合成型標志物OPN的表達大幅度降低，抑制VSMC表型轉換[32-35]。Li等[36]研究發現姜黃素通過自身激活PPARγ和抗氧化應激的作用，減少AngⅡ引起的大鼠體內誘導型一氧化氮合酶的過度表達，從而抑制VSMC炎癥和增殖。平滑肌細胞的遷移能力與基質金屬蛋白酶(MMP)系統有關，姜黃素能夠顯著降低MMP-2和MMP-9在機體內的表達和活性，抑制平滑肌細胞的遷移[37]。Han等[38]研究發現姜黃素可以減弱NF-κB的活性，減少自發性高血壓大鼠VSMC中炎癥小體NLRP3的表達量，進而抑制其增殖和遷移。張銘華等[39]證明miR-22 基因通過靶向結合轉錄因子SP1抑制VSMC增殖和遷移，而姜黃素能夠明顯提升血管平滑肌細胞中此基因的表達量。Xiang等[40]發現姜黃素通過抑制炎癥反應減少LPS誘導的內皮細胞外囊泡(EVs)的分泌，從而調節平滑肌細胞功能(包括抑制其增殖和遷移)，對AS產生有益影響。根據以上內容可知，姜黃素抑制VSMC的增殖和遷移的機制主要是通過抑制合成型VSMC的表達、減弱炎癥和氧化應激反應或減少與增殖、遷移相關基因和蛋白的表達來實現的，這對減少AS斑塊的形成和預防治療后血管腔再狹窄有重要意義。

8 抑制血管生成

血管生成可有效緩解動脈粥樣硬化進程，但血管結構不完整的病理性血管大量生成，會造成AS斑塊不穩定，進而發生斑塊破裂、出血，炎癥和氧化應激反應增強，缺氧加重等情況。無論是在生理性還是在病理性血管生成過程中，血管內皮生長因子(VEGF)都發揮著不可或缺的作用，NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)可以影響VEGF的分泌，而姜黃素能夠抑制NF-κB和AP-1的活性，降低VEGF的過度表達[23]，抑制斑塊中的血管生成；還能進一步抑制MMP和細胞黏附分子的表達，減少新生血管的數量。研究表明姜黃素能夠上調miR-126的表達，促進其與VEGF上的3’UTR靶向結合，對VEGF產生負向調節作用，減弱人內皮細胞的活性與遷移[32]，還可以通過抑制ERK信號通路來拮抗高脂誘導的巨噬細胞中缺氧誘導因子1α(HIF-1α)的表達，從而減弱促血管生成效應[41]。由此可知，姜黃素主要抑制VEGF、HIF-1α的表達，減少病理性血管生成，提高AS斑塊穩定性，預防疾病進一步發展。

9 保護內皮細胞

血管內皮損傷是促進AS發展的重要病理因素，發生在AS各個階段，吸煙、血壓升高、衰老、糖脂代謝異常等因素均可使內皮細胞損傷，引起血管內皮功能異常。而姜黃素能夠有效抑制炎癥和氧化應激反應，減少各種因素引起的炎性細胞因子、黏附因子和ROS的過度表達，同時誘導eNOS產生適宜的NO，改善血管功能障礙，保護血管內皮功能[32]。姜黃素還可以提高氧化應激狀態下的血管內皮細胞中自噬體標志分子LC3-Ⅱ表達水平，增加自噬溶酶體數量，從而誘導自噬，抑制血管內皮細胞的損傷和凋亡[42]。巨細胞病毒(CMV)基因產物可進入并損傷血管內皮細胞，姜黃素抑制CMV增殖并改善宿主的細胞微環境，有效減少炎癥和血管損傷[8]。由此可知，姜黃素組要通過影響機體血壓、血脂、血糖，抗炎、抗氧化、抗病毒感染、促進氧化應激狀態下的血管內皮細胞自噬等方式減少血管內皮損傷，影響AS進展。

10 討論

綜上所述，姜黃素可以通過減少炎癥和氧化應激、抗凝、改善脂肪代謝、促進糖代謝、調控平滑肌細胞增殖和遷移、降血壓、減少病理性新生血管數量、保護內皮細胞等途徑延緩動脈粥樣硬化進程，具體機制還有待進一步的研究完善。姜黃素價格低、毒性小、來源廣泛，但姜黃素的生物活性較低，在人體內代謝率較高，故臨床應用不廣泛。目前已證明聯合用藥可以提高血液中姜黃素濃度，降低藥物代謝清除率[33]，姜黃素類似物較姜黃素更加穩定，且生物利用度更高[43]，但目前仍處在體外實驗階段，缺少臨床研究證據。在姜黃素的進一步研究中，應該更注重藥理活性和構效關系，在保證藥物安全的前提下提高其生物活性，延長半衰期，使其廣泛運用于疾病的臨床治療。