益氣養陰法論治Barrett食管

曹鳳珍，廖 垚，趙藝芳，時倩琳，李佑生

（1.暨南大學，廣東 廣州 510000；2.廣東省深圳市人民醫院/暨南大學第二臨床醫學院/南方科技大學第一附屬醫院，廣東 深圳 518020）

Barrett食管（barrett's esophagus，BE）是指食管下段的正常復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所取代，從上皮內瘤變到低級別上皮內瘤變，再到高級別上皮內瘤變，并最終發展為食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）的病變。有研究表明，BE轉化為EAC的風險較高[1]。BE的病理類型有3種，包括賁門腺型、胃底腺型、特殊腸化生型，以往研究認為腸化生型BE的癌變風險最高，其余兩種類型的BE風險較低，但近年研究發現賁門腺型和胃底腺型癌變的風險較腸化型高[2]。BE的癌變機制復雜，涉及多種基因，并受飲食、行為、環境、年齡、肥胖等多方面的影響，伴有腸化生者屬于EAC的癌前病變，不伴有腸化生者是否屬于癌前病變仍未有定論。目前尚無藥物可明確使化生的單層柱狀上皮恢復為正常復層鱗狀上皮。BE患者常見的臨床癥狀有噯氣、反酸、胃灼熱、胸骨后疼痛等，有些患者可出現咽癢、咽痛、咳嗽等咽喉部不適。因此，目前針對BE的內科治療主要是采用抑酸藥、黏膜保護劑、促胃腸動力藥等以改善患者的癥狀，但遠期預后不明。BE歸屬中醫“反酸”“嘈雜”“噎嗝”等范疇。中醫治療方面，針對BE病程長且容易復發的特點進行辨證論治，在改善患者的臨床癥狀方面可取得良好效果。

1 Barrett食管的病理及診斷

BE是目前唯一已知的EAC癌前病變[3]。近年來，關于BE的生物學研究更加深入，普遍認為BE主要由食管損傷逐漸演變而來，在正常生理狀態下，食管黏膜上有許多自我保護機制，包括上皮前防御機制、上皮后防御機制和上皮后隔室防御機制。上皮前防御機制通過來自吞咽進入食管的水、碳酸氫根離子及食管黏膜下腺分泌物、食管括約肌的協調運動，以防止反流。BE的形成繼發于反流性食管炎，胃食管反流會導致食管出現炎癥進而引起糜爛，從而使其黏膜再生，但再生的黏膜不是鱗狀上皮，而被柱狀上皮所取代，這種異常的被覆蓋的柱狀上皮累及食管下段，其黏膜幾乎不含有壁細胞。胃全切除患者的食管可能出現小腸化生，小腸上皮可上移替代食管的正常鱗狀細胞。食管下端新發柱狀上皮又長期與胃酸接觸，形成孤立、大小不固定的橢圓形邊緣銳利的潰瘍，與胃潰瘍的表現接近，稱其為Barrett潰瘍。本病與胃潰瘍均易導致穿孔或引起大出血。需要注意的是，Barrett潰瘍發生的位置在食管內，并非在食管與胃的交界處，因此活檢食管與胃的交界處又可鑒別Barrett潰瘍和食管裂孔疝。復層鱗狀上皮的形成構成外界環境的屏障，這個屏障的關鍵成分包括緊密連接復合體、黏附連接和橋粒，起到限制分子細胞旁運動的作用。上皮后防御機制包括黏膜血流、食管上皮細胞的恢復和復制，以及組織酸堿狀態的維持[3]。在胃食管反流時，食道暴露于胃酸中，強酸環境可導致食道細胞損傷和壞死。對胃酸中大量的氫離子，食道的防御措施如下。①食管黏膜的充血反應:以輸送碳酸氫鹽進行緩沖，并去除氫離子、乳酸和二氧化碳。②食道的上皮修復過程:將相鄰的細胞遷移至受損區域。由于食道黏膜與胃黏膜的連續性，早期研究認為BE可能是由胃細胞遷移至食管黏膜以替代因反流而受損的鱗狀上皮[4]。此外，抗反流機制的破壞有可能導致胃十二指腸食道反流，其主要有害成分包括酸、胃蛋白酶和膽汁。酸通過擾亂局部的酸堿平衡，直接損傷上皮細胞，還可通過激活胃蛋白酶導致黏膜屏障受損。在BE的進展中，胃酸和膽汁酸鹽可激活食管上皮的Hedgehog信號通路，從而誘導食管鱗狀上皮向柱狀上皮轉化，而被持續激活的Hedgehog信號通路再誘導食管柱狀上皮化生為腸上皮[5]。膽汁可通過其親脂特性直接進入細胞并破壞細胞功能。此外，酸和膽汁還可誘導產生白細胞介素-8（IL-8）和白細胞介素-1β（IL-1β）等，對連接復合蛋白有直接影響，從而改變分子的細胞旁轉運，破壞食道上皮屏障。研究表明，IL-1β在小鼠鱗柱交界區（SCJ）復層鱗狀上皮中的過度表達導致了BE的產生[6]。此外，上皮細胞中酸和膽汁酸介導的增殖信號通路[如磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）和細胞外調節蛋白激酶（ERK）]和炎癥通路[如核因子-κB（NF-κB）]的激活也有助于化生[7]。在酸和膽汁暴露時，促增殖和炎癥信號通路激活的分子差異可能有利于向BE表型分化，而不是鱗狀表型。BE中的各種細胞表型（如維持BE上皮的干細胞、增生的腸腺、柱狀和分化的腸細胞）通過激活在腸上皮中表達的信號通路、轉錄因子和miRNAs而發生，是BE向EAC惡性進展的過程[8-10]。作為預測惡性進展的生物標志物，杯狀細胞化生（GCM）在初始指標活檢中的存在至關重要。因此，美國胃腸病學院（ACG）要求對存在GCM的BE進行病理診斷，但以腸化生作為BE的病理診斷在2002年日本內鏡總會上被推翻，認為只要存在柱狀上皮化生就可以診斷為BE[11]。我國目前對BE的診斷標準如下:內鏡下可見食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界線（齒狀線）相對于胃食管結合部上移≥1 cm，病理檢查證實食管下段正常的復層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮替代，可伴有或不伴有腸上皮化生[12]。對于BE的治療，多數指南建議對癥治療，如使用質子泵抑制劑抗反流，或使用促胃腸動力藥促進胃排空，對于內鏡下黏膜剝離術、隧道法內鏡下黏膜剝離術等治療也有分述，但臨床手術治療病例報道較少，隨訪時間不夠，其效果還有待進一步研究[13]。

2 中醫對益氣養陰法的認識

2.1 氣陰虧虛與BE的關系 脾為元氣之本，脾氣生發則元氣充沛，生機旺盛。李杲在《脾胃論》中指出:“真氣，又名元氣，乃先身生之精氣也，非胃氣不能滋之。”又提到“脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也”。其主張的益氣之法，正是由于益氣可以強中。氣的不斷變化與五臟六腑的關系極為密切，其中又以脾胃最為重要。脾主運化，關鍵在于運，脾氣應該不斷運行以維持氣機調暢。BE患者氣陰虧虛，脾失健運，致五臟氣機失調，形成氣虛、氣滯、痰熱、瘀血等病理因素。若要氣運行正常，除健脾升清外，還需要通降胃腑。若胃腑不通，則影響脾的升清，氣血運行不暢而導致胃氣不降，氣機郁滯中焦，產生氣滯、痰熱、瘀血等病理因素，這些病理因素又阻礙脾胃的正常運行。飲食不節、勞倦內傷、情志失調首先傷脾胃，脾主運化，胃主收納，飲食不節則脾胃受損，中焦運化不及，導致胃失和降，出現心下痞滿、噯氣、反酸等癥狀；勞倦傷脾，脾病不能為胃行津液，胃失濡潤，脾胃失調則氣機升降失調，濁氣上逆，引起噯氣、反酸等；七情傷肝，肝氣橫逆犯胃，胃氣上逆亦會出現噯氣、反酸、痞滿等癥狀[14]。研究發現，精神心理因素對BE影響也較大[15]。脾在志為思，思慮太過，脾胃氣機郁結，升降失常，脾胃運化氣血失常累及他臟，出現焦慮不安。脾藏營，營舍意，脾的消化吸收與情志、記憶、思維有密切的關系，脾氣的盛衰直接影響意的正常[16]。胃主和降，胃氣不降，中焦氣機郁滯，腑氣不通，化生腸熱，胃腸相連，而生胃中郁熱，日久耗傷陰津。

2.2 益氣養陰法與BE的關系 所謂益氣，乃益脾臟升發之氣，養陰則為養胃腑之陰。益脾之氣、養胃之陰方可使中州健運，水谷精微輸送至四肢百骸，則筋肉充實，身強體健。胃為陽明燥土，BE患者應避免過多食用辛辣助熱之品，以免耗傷胃陰。胃陰不足可由久病傷陰、素體陰虛、年老陰虛及五志過極化火傷陰所致。劉完素認為:“五臟六腑，四肢百骸，受氣皆在于脾胃土濕潤而已。”朱丹溪認為:“宜滋養陰血……津液乃能入胃，則腸潤通矣。”患者病情進入中晚期，或在疾病的發展過程中使用手術、放療、化療等方法治療，正氣受損，氣血不足，使用益氣養陰法既能健脾益氣，提高機體免疫力，又能滋養胃陰，通降胃濁。故在BE的治療中，常用人參、黃芪等益脾氣，石斛、玉竹等養胃陰。研究顯示，益氣養陰法可明顯改善氣陰兩虛型慢性萎縮性胃炎患者噯氣、反酸、胸骨后疼痛等癥狀[17]。此外，長期有胃食管反流病史的患者出現吞咽時疼痛、咽下困難且身體日漸消瘦，應高度警惕是否為BE誘發的EAC。車慧等[18]通過挖掘近10年胃食管反流病的用藥規律發現，臨床用人參、黃芪、白術等健脾藥可顯著改善患者的反流癥狀。研究表明，聯合健脾益氣藥物對改善噯氣、反酸癥狀比單用西藥效果更加顯著[19]。脾主四肢肌肉，健脾氣以養肌肉，使食管下括約肌不松弛[20]，起到更好的防護作用。研究顯示，健脾中藥可調節患者焦慮、緊張情緒，改善反流癥狀[21-23]。脾氣還可充實衛氣，提高機體正氣抵御邪氣的能力。張博[24]研究表明脾虛型大鼠免疫功能下降，實驗組大鼠在應用四君子湯后免疫力得到明顯提升。楊錦濤等[25]認為白術多糖可通過調節免疫器官、免疫細胞、免疫分子，共同發揮對機體的免疫調節作用。研究顯示，中醫健脾法可通過調節相關胃腸激素和炎癥因子水平，進而緩解反酸等癥狀[26]。脾宜升，胃宜降，滋養胃陰，可使津液恢復，胃通降功能恢復正常，胃氣不上逆，從而改善反流癥狀。在健脾的基礎上，再加滋養胃陰的藥物，一升一降調節氣機，可使胃氣和降，減輕反流癥狀[27-28]。在藥理研究方面，匡唐洪等[29]研究表明，用太子參、石斛、沙參、玉竹等益氣養陰中藥組成的益氣養陰湯治療氣陰兩虛型肺癌惡病質患者，可抑制炎性反應，改善惡病質狀態。單味養陰藥對于抑制炎性反應也有一定的作用，如石斛。研究發現，石斛酚對炎癥細胞因子具有明顯的抑制作用，可促進抗炎因子分泌[30-31]。

3 小結

患者出現咽下困難主要由于其發生炎癥使食管壁逐漸纖維化，最終形成瘢痕，導致食管管腔狹窄，而益氣養陰法治療BE具有一定的可行性，在臨床上除疏肝解郁、理氣化痰、活血化瘀等方法外，還可酌情添加補脾氣、養胃陰的藥物，但益氣養陰法治療BE還存在遠期預后未知等不足，且在延緩甚至改善食管上皮腸化方面還缺乏分子生物學實驗研究，還需進一步研究。