抗菌藥物聯合治療產NDM-5型金屬酶肺炎克雷伯菌血流感染1例

丁 麗，鄭永貴，吳 湜，胡付品

血流感染是血液病患者最常見的并發癥之 一[1]，由于前期抗菌藥物的使用、靜脈導管的留置、以及化療后機體免疫功能的抑制，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌 （CRKP）在血液病患者中的檢出率不斷增加，嚴重危及患者生命[2]。研究顯示，相較于碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌血流感染患者14.9%的死亡率，CRKP所致血流感染患者的死亡率高達43.9%[2]。

產生碳青霉烯酶是CRKP對碳青霉烯類耐藥最主要的耐藥機制，包括A、B和D三類碳青霉烯酶。A類為絲氨酸碳青霉烯酶，我國以blaKPC-2基因型為主；B類為金屬β內酰胺酶（MβL），我國以blaNDM-1和blaNDM-5基因型為主；D類為OXA-48型絲氨酸碳青霉烯酶，我國以blaOXA-181和blaOXA232基因型為主[3]。目前頭孢他啶-阿維巴坦、多黏菌素和替加環素是治療CRKP所致感染最主要的三種藥物。阿維巴坦因其抑酶譜廣，可抑制A類絲氨酸酶和D類OXA-48型絲氨酸酶型碳青霉烯酶的活性，被認為是治療產上述兩種酶菌株所致感染的有效藥物之一，但阿維巴坦的缺點是無法抑制金屬酶的活性[4-5]。目前臨床針對產金屬酶CRKP菌株所致感染的治療選擇有限，實驗室需開展聯合藥敏試驗，以尋找可能有效的針對CRKP所致感染的抗菌藥物聯合方案。

本研究報道1例產NDM-5型金屬酶CRKP導致的急性淋巴細胞白血病患者血流感染，最終通過頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南和阿米卡星治療而治愈。

1 病例資料

患者，女，46歲，因“雙下肢乏力10 d，加重頭暈、嘔吐4 d”于2020年9月17日入院。入院后完善相關檢查，確診為急性B淋巴細胞性白血病，予以VDP方案（長春地辛4 mg靜脈滴注 1周1次+甲潑尼龍80 mg第1～15天+去甲氧柔紅霉素15 mg第5～7天）化療，期間無發熱、咳嗽咯痰等不適主訴。

10月2日，患者突發高熱，伴隨惡心嘔吐等癥狀，體溫達39.0℃，降鈣素原0.80 μg/L，前一天血常規示白細胞計數0.20×109/L，第一次留取雙側血培養、同時拔除經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）送檢細菌培養，結合患者目前粒細胞缺乏（粒缺）伴發熱，予以美羅培南1.0 g每8小時1次靜脈滴注經驗性抗感染治療，1 d后患者高熱緩解，體溫降至36.8℃，10月4日血培養（4/4瓶）及導管培養均回報產超廣譜β內酰胺酶大腸埃希菌，繼續維持當前抗感染治療方案。

10月6日，患者再發高熱，體溫達39.2℃，前一天患者血常規示白細胞計數0.10×109/L，第二次留取雙側血培養送檢，同時考慮葡萄球菌為粒細胞缺乏患者血流感染最常見的病原體之一，結合患者前次血培養大腸埃希菌陽性，經驗性調整抗感染方案為美羅培南1.0 g每8小時1次+萬古霉素1 g每12小時1次靜脈滴注，治療3 d后仍高熱不退，體溫波動于38.0～39.0℃。10月9日血培養回報肺炎克雷伯菌，藥敏結果顯示肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星和氨曲南等耐藥，對替加環素、多黏菌素及阿米卡星敏感。患者血常規白細胞計數0.02×109/L，考慮碳青霉烯類藥物高劑量、延長輸注時間仍可能發揮抗菌作用，故再次調整抗感染方案為美羅培南2 g每8小時1次（延長輸注時間＞3 h）+替加環素100 mg每12小時1次靜脈滴注。10月11日，患者體溫仍高達39.8℃，降鈣素原18.1 μg/L，持續血培養肺炎克雷伯菌（藥敏結果同上），考慮導管相關性感染可能，拔除PICC送檢細菌培養，后結果回報培養陰性，再次調整抗感染方案為阿米卡星0.8 g每天1次+頭孢他啶-阿維巴坦2.5 g每8小時1次靜脈滴注，停用美羅培南、替加環素，同時標本送抗生素研究所臨床微生物室進行CRKP聯合藥敏試驗，篩選抗感染聯合治療方案。

10月15日患者高熱仍未緩解，體溫最高達39.3℃，血常規示白細胞計數0.06×109/L，降鈣素原22.49 μg/L，該菌經碳青霉烯酶抑制增強試驗檢測結果顯示為產金屬酶CRKP，藥敏試驗結果提示頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南存在協同作用。隨后調整抗感染方案為頭孢他啶-阿維巴坦2.5 g 每 8小時1次+氨曲南 2.0 g每8小時1次 +阿米卡 星0.8 g每天1次靜脈滴注抗細菌感染，聯合卡泊芬凈50 mg每天1次靜脈滴注預防性抗真菌感染。1 d后（10月16日）患者高熱相較之前有所緩解，最高體溫降至38.3℃，血常規示白細胞計數0.05×109/L。5 d后（10月20日）患者體溫37.2℃，降鈣素原降至2.75 μg/L。10月21日，患者體溫37.5℃，血常規示白細胞計數6.98×109/L。10月23日連續復查血培養陰性，患者結束化療后出院。

2 討論

根據臨床表現、實驗室檢測結果，以及原衛生部制定的《醫院感染診斷標準（試行）》，患者診斷為產NDM-5金屬酶CRKP導致的血流感染。氨曲南為單環β內酰胺類藥物，雖不易被金屬酶水解，但可被超廣譜β內酰胺酶水解而導致該菌對其耐藥。阿維巴坦抑酶譜廣，能抑制超廣譜β內酰胺酶、AmpC酶以及KPC型碳青霉烯酶等。通過頭孢他啶-阿維巴坦和氨曲南聯合，可有效抑制CRKP菌株產生的金屬酶和超廣譜β內酰胺酶的活性。因此，在調整抗感染方案為頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南和阿米卡星后，患者體溫逐漸下降。

國外的一項前瞻性研究結果顯示頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南治療方案30 d死亡率（19.2%）低于其他單一抗菌藥物或組合（44%），研究納入了102例血流感染，包括產NDM或VIM型金屬酶碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細菌（carbapenemresistantEnterobacterales, CRE）[6-7]。Shaw等[8]的一項回顧性研究納入了醫院獲得性肺炎、膽管炎、復雜性尿路感染以及導管相關性血流感染等10例產NDM-1型金屬酶CRKP感染患者，其中6例使用頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南成功治愈。相似的聯合用藥報道也出現在產NDM-1型金屬酶摩根摩根菌和產IMP-4金屬酶陰溝腸桿菌等感染病例中，提示頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南可能是治療產金屬酶CRE血流感染的可選治療方案之一。與目前其他可用的治療方案相比，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南治療產金屬酶CRE菌株所致感染具有更高的生存率，且在 14 d內治療失敗率較低，血流感染發生后的住院時間更短[9-12]。

血流感染需要準確、及時地治療，尤其是免疫功能低下的患者。Zhang等[13]發現在22例CRKP所致血流感染的患者中，28 d全因死亡率高達77.3%，盡管是一項單中心研究，病例數及地區較為有限，但也突顯了該菌株所致血流感染的嚴重危害。為及時、有效地尋找聯合用藥方案，本研究首先進行碳青霉烯酶抑制劑增強試驗確定CRKP所產碳青霉烯酶的型別。隨后通過聯合藥敏試驗，篩選有效的聯合抗感染治療方案，最終成功治愈產NDM-5型金屬酶CRKP所致血流感染。本病例提示，實驗室分離到CRE菌株時，應盡可能采用表型或基因型檢測方法，明確CRE產生碳青霉烯酶的型別或基因亞型并報告[3]，積極進行有效藥物的藥敏試驗以及聯合藥敏試驗，為臨床應對該類耐藥菌株所致感染提供精準的抗感染治療方案。