支氣管擴張發病機制的研究進展

韋 球 鐘 娟 楊超勉

（南寧市第一人民醫院，廣西 南寧 530022）

支氣管擴張是由于各種原因引起支氣管病理性、永久性擴張，導致反復化膿性感染的氣道慢性炎癥性疾病，臨床表現為長期慢性的咳嗽、咳痰，反復細菌感染、疲倦、體質量下降和進行性氣道受損[1]。持續的氣道受損可導致肺通氣功能、換氣功能障礙，加重患者的臨床癥狀，最終導致呼吸衰竭甚至死亡。目前認為支氣管擴張的病理機制是以Cole's[1]的“惡性循環假說”為模板。Cole描述長期慢性感染是微生物通過釋放因子抑制和損害氣道纖毛上皮而獲得允許在氣道定植的結果。一旦有微生物定植，就會促進宿主對非特異性和免疫炎性反應，不但不能清除微生物菌群，反而會損傷周圍肺組織，最終導致進行性肺毀損。支氣管擴張是宿主免疫、病原體和復雜環境相互影響的結果，共同的病理關聯是支氣管壁的擴張、增厚。氣道上皮細胞通過細胞間緊密鏈接、黏液蛋白的釋放、纖毛有效的清除功能、抗菌肽的產生以及活性鐵離子轉運作為物理屏障抵御外界的感染。既往認為，支氣管擴張的發病機制主要是氣道上皮損傷導致原發支氣管擴張和纖毛清除功能損傷[2]；如果原先刺激得到控制或者清除，在這個階段疾病被認為是可逆的[3]。然而，在這一時期提前處置感染、炎癥和細菌清除，并未阻止疾病的發生發展，這提示目前對該疾病的認識存在明顯不足[4]。因此有必要對支氣管擴張的發病機制進行綜述。

1 微生物定植和感染

支氣管擴張氣道中更適合微生物定植，主要因為痰液干結和纖毛清除功能被破壞。這些特點與免疫功能異常，使病原微生物在合適環境下與軀體共生存。肺炎是驅動肺部炎性反應和支氣管擴張的主要因素。在幼兒期的氣道嚴重感染或者反復發作肺部感染可能是導致其后來發展為支氣管擴張的主要原因。此外長期氣道細菌性炎癥與疾病發病機制是相關的[5]。細菌、分支桿菌、病毒和真菌被認為是導致支氣管擴張發生和發展的主要因素，不同病原體毒力策略各異，包括結構介導宿主損傷和炎癥損傷。病原體還可以通過多種機制來逃避宿主免疫反應，如形成生物膜。流感嗜血桿菌通過侵入氣道上皮細胞并在細胞內存活，從而繞過或下調宿主的免疫反應[6]。流感嗜血桿菌是支氣管擴張癥患者慢性氣道感染最常見的原因之一，但其發病機制不明確[7]。銅綠假單胞菌是與支氣管擴張相關的一種重要的病原體，與其他病原體相比，銅綠假單胞菌的臨床預后較差，病死率較高[8-9]。非結核分枝桿菌是一種細胞內病原體，可直接引起支氣管擴張或感染已確診的支氣管擴張患者病情惡化[10]。總的來說，感染性病原體通過促進氣道損傷、增加炎性反應、逃避宿主免疫反應來促進支氣管擴張的發生發展，病原體可以在氣道中持續存在，并最終對抗菌療法產生耐藥。

2 免疫調節異常

在支氣管擴張患者中，先天免疫和獲得性免疫成分都異常，不管是免疫缺陷還是免疫高反應性都會導致疾病的發生、發展，最終導致支氣管擴張[11-12]。小氣道的炎癥和破壞可導致支氣管擴張，這些患者在確診支氣管擴張之前就出現了小氣道炎癥改變的相關放射影像學的征象，并且可能是可逆的。氣道上皮細胞除了提供一個對抗入侵生物體機械屏障外，還通過釋放促炎因子和增加調節吞噬細胞黏附和跨內皮遷移的表面糖蛋白表達來招募中性粒細胞。這些支氣管擴張宿主對炎癥的過度反應，除了氣道炎癥外，有證據表明全身炎性反應與一種被認為是與疾病嚴重程度水平相關的間接標志物即凝血因子纖維蛋白原水平升高有關[12]。原發性或獲得性免疫缺陷與支氣管擴張有關，有些支氣管擴張患者對肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌的疫苗反應不充分，表明其免疫系統不能協調B細胞和T細胞對特定抗原做出反應。在慢性淋巴細胞白血病和與轉運體相關抗原呈遞不足綜合征的患者中普遍存在支氣管擴張[11]。轉運體相關抗原呈遞不足綜合征的患者中，主要組織相容性復合物I類分子的表達降低，導致細胞毒性CD8+T細胞對抗原的識別能力降低，損傷免疫反應，使得微生物感染持久。因此，細胞毒性T細胞可能在支氣管擴張的發生、發展中起關鍵的作用，其他先天性或獲得性免疫缺陷狀態，如艾滋病毒感染，同時與支氣管擴張的進展有關。

3 先天性細胞免疫功能受損

氣道的中性粒細胞增多是支氣管擴張的標志之一。中性粒細胞主要是由感染性觸發因素招募的，并使T細胞對Th1細胞介導的炎性反應發生傾斜。即使在穩定的支氣管擴張中也可觀察到氣道的中性粒細胞，但在感染和惡化過程中氣道的中性粒細胞就會增加，這促進了支氣管擴張病情進展[13]。中性粒細胞通過趨化因子被招募到氣道中，一旦中性粒細胞遷移到達氣道，病原體和高濃度炎性介質就會觸發細胞吞噬、去顆粒，從而殺滅細菌。然而，在支氣管擴張癥中，盡管嗜中性粒細胞數量豐富，但不能清除細菌，這主要是因為吞噬作用受到阻礙，其機制包括中性粒細胞彈性蛋白酶的分泌、從中性粒細胞釋放的防御素對受體分裂的影響和由炎癥誘導的細胞內信號傳導功能的異常[14]。中性粒細胞彈性蛋白酶直接分解與病原體結合的補體成分，從而阻止調理作用和補體激活。中性粒細胞彈性蛋白酶通常被天然的抗蛋白酶抑制，如α1-抗胰蛋白酶和分泌性白細胞蛋白酶抑制劑所抑制，但在支氣管擴張的氣道中，大量中性粒細胞被募集和過度脫顆粒導致中性粒細胞彈性蛋白酶過量，且多種抗彈性蛋白酶防御機制的受到阻礙，包括分泌性白細胞蛋白酶抑制劑的分解和失活[15]。中性粒細胞彈性蛋白酶水平與疾病嚴重程度、肺功能、放射影像學結果和痰量相關，在穩定和加重的支氣管擴張中作為評估其對抗生素治療反應情況的潛在的炎癥和預后的標志物[16]。與中性粒細胞一樣，支氣管擴張氣道內的巨噬細胞數目也在增加。在支氣管擴張和細菌性支氣管炎的患兒中，巨噬細胞的吞噬功能是受損的[17]。通過無對抗性顆粒產物的釋放和凋亡細胞的二次壞死造成的損傷，氣道內中性粒細胞清除失敗，最終導致炎癥增加。

4 黏膜纖毛清除受損

黏液纖毛清除是氣道重要的生理自我清除機制。氣管內上皮細胞表面有纖毛，纖毛以嚴格調節方式擺動推動物質向咽部運動。纖毛及其上覆著黏液一起形成黏液纖毛自動扶梯，確保進入氣道的異物被運輸并以咳嗽方式排出。纖毛及相關黏液纖毛自動扶梯受損可導致支氣管擴張。多種因素可能導致纖毛運動減少，包括銅綠假單胞菌產生氰化物和中性粒細胞蛋白酶，加上氣道纖毛缺失，導致支氣管擴張非炎癥性和氣道高反應性[18-19]。氣道結構性缺陷損害黏液纖毛自我廓清功能，如維持氣管的軟骨軟化等，因氣道不通暢、氣道內分泌物過多及反復感染導致支氣管擴張。影響纖毛及其功能的遺傳條件也與支氣管擴張有關。原發性纖毛運動障礙是一種常染色體隱性疾病，導致纖毛功能紊亂和黏液纖毛功能受損[20]。囊性纖維化跨膜傳導調節器變體表達功能失調性的也被認為是導致支氣管擴張的發病機制，即使在沒有囊性纖維化跨膜傳導調節器變體純合子的情況下，也會導致囊性纖維化疾病的發生[21]。

5 其他機制

氧化應激和氣道缺氧是由炎性細胞和細菌營養消耗與受損肺段含氧血液供應減少引起。氧化應激與支氣管擴張癥中氣道損傷有關。支氣管擴張癥中激活的免疫細胞是活性氧物質的豐富來源，呼出氣體中H2O2水平升高與中性粒細胞負荷、疾病嚴重程度和肺功能有關。微生物感染通過吞噬細胞募集、脂質過氧化和釋放應激反應蛋白HAEM-氧合酶-1，進一步促進氧化應激和炎性反應[35]。維生素D缺乏也可能導致支氣管擴張疾病的發生[36]。

總之，支氣管擴張的發病機制復雜，既往認為支氣管擴張發病機制關鍵環節為支氣管感染和支氣管阻塞，二者相互影響，形成惡性循環。隨著新的技術、新的方法和研究進展，對既往的認識形成強有力的補充，不斷的完善和發展，推動臨床對支氣管擴張的深度認識，為支氣管擴張的診治和研究提供了新的思路。