維利西呱治療慢性心力衰竭的研究進展

宋若紅,李其勇

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種以神經內分泌過度激活和心室重構為基本特征的臨床綜合征[1]，是各種心臟疾病的終末階段。具有較高的發病率、病死率、及致殘率，且5年生存率與惡性腫瘤相近[2～4]。CHF的藥物治療主要以防止和延緩心臟重構、降低病死率和再住院率為目的[5]。維利西呱是一種新型口服可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑[6]，VICTORIA III期試驗顯示在癥狀性CHF 和射血分數低于45%的成人患者中應用維利西呱，可降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的風險[7]。該藥的上市將為CHF患者的藥物治療帶來新的曙光，本文就維利西呱治療CHF的作用機制、臨床現狀及治療優勢等作一綜述。

1 維利西呱治療CHF的作用機制

1.1 一氧化氮-可溶鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷酸信號通路(NO-sGC-cGMP)現有研究表明[8]，NO-sGC-cGMP信號通路是CHF 惡化、心力衰竭治療的潛在靶點，其中sGC是該信號通路的關鍵信號轉導酶。NO激活sGC后催化三磷酸鳥苷(GTP)轉化為第二信使環磷酸鳥苷(cGMP)[9]。cGMP則主要通過激活蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDE)、環核苷酸門控離子通道(CNG)引發一系列級聯反應，促使血管及平滑肌舒張、抑制血小板凝聚、抑制血管重構等[10]。研究表明[11]，維利西呱對sGC酶具有強力選擇性，激活作用可不依賴于NO，且與NO具有協同作用。當NO濃度較低時，sGC不依賴NO，直接激活sGC發揮作用；當NO處于一定水平時，sGC則可以與NO協同發揮作用，使GTP轉化為cGMP，cGMP則通過抑制1，4，5-三磷酸肌醇、刺激鈣泵、抑制電壓門控心肌鈣通道、降低細胞內鈣濃度，從而促進血管擴張。因此，該信號通路被認為是心力衰竭的關鍵治療靶點。有文獻報道維利西呱在NO-sGC-cGMP通路上具有雙重作用模式，既能使sGC對低水平NO敏感，又能在內源性NO缺失的情況下直接刺激sGC，從而達到治療CHF的目的[12]。

1.2 一氧化氮-環磷酸鳥苷酸-蛋白激酶信號通路(NO-cGMP-PK)NO在體內由一氧化氮合酶(NOS)產生，經自由擴散后與受體sGC結合[13]。sGC刺激cGMP生成，通過下游的PKG通路抑制經L型鈣通道的Ca2+內流，使得細胞內鈣離子濃度降低。PKG磷酸化心肌肌鈣蛋白復合體I亞基(cTn I)的23/24位氨基酸可提高橫橋循環速度，發揮正性肌力作用[14]。NO通過激活sGC，刺激cGMP生成，可以減弱心肌細胞的肥大反應。因此，研究報道NO-cGMP-PK通路通過增加內源性NO合成的原料、減少cGMP的降解、提高體內NOS的濃度等多個途徑，最終達到維持cGMP在正常的生理水平，參與正常的生理過程，減輕或治愈疾病的目的，對于CHF有著一定的作用。

1.3 一氧化氮-環磷酸鳥苷酸-磷酸二酯酶信號通路(NO-cGMP-PDE)PDE超家族可特異性水解環磷酸腺苷(cAMP)和cGMP，生成核苷5′ -單磷酸腺苷和GMP[15]，是cGMP和cAMP的重要調節因子。cGMP可通過刺激PDE-2、抑制PDE-3從而調節cAMP含量。cGMP亦可刺激cAMP水解PDE-2的作用，并且抑制cAMP水解PDE-3的作用[16]，從而分別發揮PDE-2和PDE-3在治療心絞痛、高血壓、擴張血管、抗血小板活性和治療心力衰竭中發揮作用。部分患者體內的內源性NO濃度過低時, NO-sGC-cGMP信號通路無法發揮顯著的作用。PDE-5抑制劑無法通過與NO作用來抑制cGMP的降解從而將cGMP提高到有效水平[17]，此時該信號通路在治療心力衰竭和肺動脈高壓時不能發揮預期作用。有文獻報道當CHF發生時，激活心肌細胞內的腺苷酸環化酶，使細胞內的cAMP升高[18]。維利西呱通過升高cGMP抑制cAMP水解PDE-3的作用，從而達到控制心力衰竭的作用。

1.4 內皮型一氧化氮合酶途徑(eNOS)NO是由構成型內皮NOS (eNOS)、構成型可誘導的NOS(iNOS)、誘導型神經元NOS(nNOS)[19]催化L-精氨酸合成。其中eNOS與iNOS受鈣調素的調節，而iNOS主要通過炎癥細胞的表達，從而表達[20]，及抗增殖的作用[21]。心力衰竭的患者由于機體炎性反應增強，炎性因子釋放增多，刺激miR-31-5p基因表達增加，轉錄水平上調，細胞內NO含量增加[22]。這一通路也可阻斷Ca2+電流而影響心肌電生理導致心肌收縮力下降。

2 維利西呱臨床試驗情況

2.1 Ⅱ期臨床試驗有兩項大樣本、多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗曾在近年開展用于評測維利西呱在治療心力衰竭的臨床作用。第一項研究，納入456例患者的Ⅱ期臨床試驗[7]，探尋維利西呱的最佳劑量和其安全性。將上述患者隨機分4個維利西呱組和1個安慰劑組，4個維利西呱組給予藥物劑量分別為1.25、2.5、5和10 mg。結果提示在CHF 惡化和LVEF降低的患者中，與安慰劑相比，兩者的不良反應率差異不顯著。維利西呱在12周時對NT-proBNP水平的變化沒有統計學意義，但耐受性良好。第二項研究在25個國家或地區進行對照試驗[23]。納入429例CHF患者。患者分組與藥物劑量同第一項研究一致。結果表明盡管兩組最終的NT-proBNP和左心房容積與安慰劑組相比沒有差異，但高劑量組的生活質量評價表現顯著優于安慰劑組和低劑量組。

2.2 Ⅲ期臨床試驗維利西呱的Ⅲ期臨床試驗是一項隨機、多中心、安慰劑對照、平行分組的雙盲試驗[24]。納入5050例患者在616個中心進入試驗，其中2526例接受維利西呱治療，2524例接受安慰劑治療，中位隨訪10.8個月。與安慰劑組相比，維利西呱組的心血管死亡或首次心力衰竭住院主要終點事件相對減少了10%。這種維利西呱的有利差異約在治療3個月后出現，并在整個試驗中持續存在。在中位隨訪10.8個月的高危人群中，主要終點事件絕對減少了4.2/100人/年。此項研究結果還表明，接受維利西呱治療的患者(35.5%)其死亡率低于安慰劑組(37.8%)，住院率也較安慰劑組低，NT-proBNP水平也更低，上述差異均有統計學意義。與安慰劑相比較，sGC刺激劑維利西呱有降低NT-proBNP水平，改善左室射血分數和降低不良反應事件的趨勢。

3 維利西呱安全性和不良反應

SOCRATES-REDUCED試驗中各組不良事件發生率相似，其中服用安慰劑組及維利西呱2.5 mg組的不良事件發生率高達70%以上，主要為急性腎損傷。因嚴重不良事件而停藥的發生率相似，且與心率、血壓或肌鈣蛋白釋放無關。在10 mg組，心臟射血分數有改善，臨床事件有減少的趨勢[7]。

VICTORIA試驗中，安慰劑組和維利西呱組均有超過80%的患者發生不良事件，主要為臨床癥狀性低血壓和暈厥，另有少量患者發生貧血[24]。此外，關于心血管不良事件,維利西呱組有9.1%的患者出現癥狀性低血壓，安慰劑組有7.9%的患者出現癥狀性低血壓(P= 0.12)。維利西呱組4.0%的患者出現暈厥，安慰劑組3.5%的患者出現暈厥(P= 0.30)。并且對于貧血的不良反應維利西呱組與安慰劑組血紅蛋白水平與基線的變化無統計學意義。總之，與傳統治療相比，維利西呱治療具備一定的安全性，但是也需要進一步的研究。

對臨床實驗進行相應的分析可發現，維利西呱組在耐受劑量的情況下與安慰劑組對比，不良事件較高，其中包括了消化不良與胃炎(21% vs 8%)、頭暈與頭痛(27% vs 18%, 20% vs 13%)、惡心(14% vs 11%)、低血壓(10% vs 4%)、腹瀉(12% vs 8%)以及嘔吐(10% vs 7%)等不良反應。這些不良反應可能與維利西呱對于血管的舒張作用引起的。

另一種sCG刺激劑riociguat在肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓和間質性肺部相關性肺高壓患者的急性血液動力學研究中，當劑量增至5 mg時，患者有發生無癥狀性低血壓的風險，而劑量低于2.5 mg時，riociguat和安慰劑的不良反應發生率比較，差異無統計學意義。

4 維利西呱在臨床應用中的優勢

4.1 維利西呱與傳統藥物比較sGC刺激劑維利西呱克服了許多臨床治療心力衰竭的用藥限制，具有耐受性好、生物學活性無受損、不依賴NO提高cGMP水平、體內直接發揮作用等優點。同時還可以糾正晚期心力衰竭患者cGMP的缺乏[25]。在心力衰竭患者中，直接使用sGC刺激劑可在不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統的情況下增加腎臟血流量，保護腎功能[26]。

4.2 維利西呱的動物實驗中結果維利西呱能顯著改善高鹽分飼養的Dalai大鼠全身性高血壓、腎小管病、腎小球病和血管病變模型的生存率。在低NO和高腎素的大鼠模型中，維利西呱則能有效降低大鼠心室肥大的發生及大鼠死亡率，對腎功能的改變和降低心肌損傷的發生率有積極作用[27, 28]。

4.3 維利西呱的臨床試驗優勢兩項與維利西呱的臨床研究相類似的試驗，PAGORAME-HF試驗[29](血管緊張素受體與血管緊張素轉換酶抑制劑相關的前瞻性研究)和DAPA-HF試驗[30](達帕格列嗪和預防心力衰竭不良結果)，納入的病例中分別有25%和32%的NYHA III級或IV級心力衰竭，而在維利西呱的三期臨床試驗VICTORIA試驗中，這一比例為41%。維利西呱的三期試驗中，血管原因死亡或首次心力衰竭住院的發生率顯著低于PAGORAME-HF試驗和DAPA-HF試驗。

5 結語及展望

盡管在維利西呱為首的一大類鳥苷酸環化酶刺激劑尚未在臨床大范圍使用，但是其作為通過加強循環cGMP途徑成為新的心力衰竭治療靶點，安全且耐受，無需調整劑量和用藥監控。臨床前及臨床研究亦表明，sGC刺激劑在心力衰竭患者中發揮較為積極的作用，在今后的臨床實踐中，維利西呱及其類似物或衍生物將會為心力衰竭治療提供新的思路和方向。