非小細胞肺癌化療前后血清糖類抗原125、基質金屬蛋白酶-9、可溶性程序性死亡配體1水平變化及其與療效關系研究

趙 鵬，劉 冬，蘭 飛，劉紅崗，張 卉，康艷霞

(1.西安大興醫院腫瘤血液科，陜西 西安 710016;2.空軍軍醫大學唐都醫院腫瘤科，陜西 西安 710038；3.空軍軍醫大學唐都醫院胸外科，陜西 西安 710038；4.涇陽縣醫院內科，陜西 涇陽 713700)

非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌80%左右。與小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)比較，NSCLC腫瘤細胞生長分裂速度相對更慢，擴散轉移也相對更晚，但因肺癌早期缺乏特異性臨床表現，多數患者就診時已經處于中晚期，5年生存率較低，僅為30%～40%[1]。當前臨床治療晚期肺癌主要采用以全身化療為主的綜合治療，如何及時、準確地評估化療療效對后續治療策略的制定至關重要。實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)是臨床評價實體腫瘤治療療效的重要方式，但RECIST是基于影像學檢查手段，不僅難以完全反映化療真實療效，且存在滯后性[2]。腫瘤標志物在惡性腫瘤疾病的臨床診治、療效預測及預后評估方面的臨床價值已相對明確[3-4]。血清糖類抗原(Carbohydrate antigen，CA)125[5]、基質金屬蛋白酶-9 (Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)[6]、可溶性程序性死亡配體1 (Soluble programmed death ligand-1，sPD-L1)[7]均是臨床常見的腫瘤血清標志物，但不同研究報道的CA125、MMP-9、sPD-L1對療效的預測效能，尤其是截斷值不盡相同，加之多數為回顧性研究，存在一定混雜因素影響。鑒于此，本研究分析NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平變化及其與療效的關系，以期為NSCLC患者化療療效評估提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年1月在醫院接受順鉑+依托泊苷(EP)化療的NSCLC患者95例為研究對象，其中男性73例，女性22例；年齡42～72歲，平均(55.47±8.33)歲；有吸煙史69例；根據國際肺癌研究協會(IASLC)第7版分期，Ⅲa期29例，Ⅲb期21例，Ⅳ期45例；腺癌61例，鱗癌34例。病例納入標準：符合NSCLC診斷標準[8]，IASLC第7版分期Ⅲa-Ⅳ期，并有影像學、病理學等檢查結果佐證；首次接受化療；預計生存期≥3個月；臨床資料完整，可滿足研究需求。排除標準：合并NSCLC以外的良惡性腫瘤疾病；已完成化療周期<4個；不耐受化療。本研究已通過醫院倫理委員會審批(第202203-106號)，符合《赫爾辛基宣言》相關準則。

1.2 化療方法及療效判定 所有患者均接受全身化療，化療方案為順鉑+培美曲塞。化療期間常規接受止嘔、水化等對癥處理，按1周/次頻率接受血常規、肝腎功能復查，并及時處理各種并發癥。化療4個周期后參照RECIST[9]將臨床療效分完全緩解(CR)、疾病進展(PD)、部分緩解(PR)及疾病穩定(SD)，以疾病控制反映療效(CR、PR、SD判定為疾病控制)。

1.3 血清CA125、MMP-9、sPD-L1檢測 所有患者均在化療前與化療后(化療2個周期后)采集外周血，30 min內以2000 r/min離心10 min，取上清液-70 ℃保存備用。應用羅氏診斷公司cobase 801電化學發光免疫分析儀及其配套試劑盒(批號：20180908、20190814、20191211)檢測血清CA125，應用Bio-Rad公司的酶標儀及上海臻科生物科技的ELISA試劑盒檢測MMP-9(試劑盒批號：20181027、20191104)和sPD-L1水平(試劑盒批號：20180920、20190506)。

1.4 觀察指標 比較化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；比較不同療效患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；分析NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與化療療效的關系；分析 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對化療療效的預測價值。

2 結 果

2.1 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較 見表1。化療后NSCLC患者血清CA125、MMP-9水平較化療前顯著下降(均P<0.05)，sPD-L1水平與治療前比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

表1 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較

2.2 不同療效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較 見表2。95例NSCLC患者中，PR 25例，SD 50例，PD 20例。不同療效NSCLC患者化療前CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較差異有統計學意義(均P<0.05)。化療后PR和SD患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平較化療前下降，PD組血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平較化療前上升(均P<0.05)。

表2 不同療效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比較

2.3 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與療效的關系 見表3。以化療療效(疾病控制)為因變量(是=1，否=0)，以化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1為協變量進行Logistic回歸分析，結果顯示化療后CA125、MMP-9、sPD-L1是NSCLC患者化療療效的獨立影響因素(均P<0.05)。

表3 NSCLC患者化療前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平與療效的關系

2.4 化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對化療療效的預測價值 見表4。ROC曲線分析結果顯示，NSCLC患者化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對化療療效均有較高的預測價值。

表4 化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平對化療療效的預測價值

3 討 論

肺癌是具高發病率、高病死率的惡性腫瘤疾病，其中50%肺癌患者就診時已失去手術機會，化療是此類患者獲得生存的重要手段。及時、準確地對化療療效進行評估是制定臨床治療策略的關鍵。血清腫瘤標志物作為肺癌輔助診斷和復發監測的重要手段，其在肺癌療效評估中的臨床價值也一直是臨床研究熱點[10]。

CA125是臨床常見的血清腫瘤標志物。作為腫瘤糖類抗原，健康人血清中幾乎不表達CA125，一旦組織出現惡變或腫瘤浸潤引起組織結構破壞時可釋放入血，研究[11]已證實其在惡性腫瘤疾病患者血清中呈異常高水平。本研究顯示治療后NSCLC患者CA125水平較治療前明顯下降，但按療效分組，PR、SD患者治療后CA125較治療前明顯下降，而PD患者治療后CA125則較治療前顯著上升。Logistic回歸分析也顯示治療后CA125是NSCLC患者化療療效的獨立影響因素之一。這與田德全等[12]的報道結論相似，均提示CA125可作為肺癌患者療效的預測指標，但其報道CA125預測肺癌患者PR的敏感度為96.4%，特異度僅為28.6%，與本研究有差異。本研究以39.19 U/ml為CA125的截斷值，其預測化療患者療效的敏感度為95.71%，特異度為72.00%。造成研究差異的主要原因可能為，田德全等的報道以PR為狀態變量，而本研究以疾病控制反映療效，狀態變量包含SD患者。由此可見，CA125雖可作為NSCLC患者化療療效的預測指標，但因不同研究療效標準、狀態變量設置等存在差異，不同研究所報道的CA125預測效能也不盡相同，仍有待充分的循證醫學證據持續補充及完善。

MMP-9是基質金屬蛋白酶(MMPs)家族成員，在胃癌、肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤疾病中均呈高表達狀態，參與多種惡性腫瘤疾病的進展[13-14]。王自全等[15]報道，NSCLC患者化療后血清MMP-9水平較治療前明顯下降，認為MMP-9下降程度與其化療反應呈正相關。本研究顯示MMP-9在NSCLC患者化療前后也呈相同變化趨勢，化療后患者MMP-9較治療前明顯下降，PR、SD患者治療后MMP-9較治療前明顯下降，而PD患者治療后MMP-9則較治療前顯著上升，Logistic回歸分析也顯示治療后MMP-9是NSCLC患者化療療效的獨立影響因素之一。而ROC曲線分析則顯示以465.78 pg/ml為截斷值，其預測NSCLC患者療效的敏感度、特異度分別為98.57%、76.00%。

研究[16-17]顯示，PD-L1在腫瘤組織中呈異位上調表達狀態，程序性死亡受體1(PD-1)/PD-L1通路可減弱T細胞活化并抑制抗腫瘤免疫應答。PD1/PD-L1通路已成為肺癌的免疫治療靶點，甚至已被應用于NSCLC以外的惡性腫瘤疾病。趙寧等[18]報道，sPD-L1與NSCLC患者TNM分期有密切關聯。而sPD-L1是PD-L1在體內免疫系統中的存在形式之一，可與T細胞表面的PD-1受體結合后導致T細胞失活，從而對免疫系統發揮負向調控作用[19]。田浩等[20]報道，NSCLC患者血清sPD-L1水平要明顯高于健康人群，且其報道疾病進展期的NSCLC患者化療后sPD-L1較治療前明顯上升，而疾病緩解期患者sPD-L1較治療前明顯下降，認為sPD-L1上升可作為NSCLC患者化療預后不良的潛在血清指標。本研究顯示，NSCLC患者治療后sPD-L1較治療前未見明顯下降，但PR、SD患者治療后sPD-L1較治療前明顯下降，而PD患者治療后的sPD-L1則較治療前顯著上升，且Logistic回歸分析也顯示治療后sPD-L1是NSCLC患者化療療效的獨立影響因素之一。ROC曲線分析也顯示，以2.23 ng/ml為sPD-L1的截斷值，其預測NSCLC化療療效的敏感度、特異度分別為85.71%、88.00%。

綜上所述，NSCLC患者化療后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平不僅與化療療效存在密切關聯，并可作為化療療效的潛在預測指標。