血清脂蛋白相關磷脂酶A2、新飽食分子蛋白-1水平對2型糖尿病患者并發亞臨床甲狀腺功能減退癥的預測價值

宋圓華，劉 霞，李 禎，曹靜雯，張彥利，魚天英

(榆林市中醫醫院內分泌糖尿病科，陜西 榆林 719000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種常見的基礎疾病，在所有糖尿病患者中占比超過90%。流行病學調查[1]顯示，我國成年人中T2DM發病率已達10.4%，且60歲以上老年人中該病發病率已超過20%，給我國的發展造成了沉重的疾病負擔。T2DM可損害多種臟器組織，研究[2]顯示其是亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞臨床甲減)的獨立危險因素，危險系數約2.93。另有報道[3]顯示，亞臨床甲減發病率為4%～9%，在T2DM患者中則可高達10.2%～12.02%。T2DM患者一旦并發亞臨床甲減，可增加臨床治療難度，還可提高心血管病、視網膜病變等的發生風險。血清脂蛋白相關磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)可促進血小板活化因子生成，誘發炎癥級聯瀑布效應，可參與亞臨床甲減、冠心病等的發生[4-5]。新飽食分子蛋白-1(Nesfatin-1)則是一種神經多肽，與機體脂肪含量、體重、胰島素抵抗等均有關，且有研究[6]證實在T2DM并發亞臨床甲減患者中其水平偏低。據此推測，Lp-PLA2水平升高和Nesfatin-1水平降低可能與T2DM并發亞臨床甲減有關，且兩者很可能能夠預測T2DM患者并發亞臨床甲減的概率。但關于上述問題仍需進一步探討、驗證。故此，本研究選取178例T2DM患者，并招募160例健康志愿者對上述問題進行探討，以期為T2DM患者防控此類并發癥提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2020年2月收治的T2DM患者178例和健康志愿者160例，分別納入研究組和對照組。研究組男性94例，女性84例；年齡27～70歲，平均(58.98±10.40)歲，中位年齡56歲；體重指數(BMI)16.8～27.9 kg/m2，平均(23.45±3.58)kg/m2；T2DM病程為初診至12年，平均(8.14±1.75)年，中位病程5年。對照組男性84例，女性76例；年齡25～69歲，平均(59.15±10.24)歲，中位年齡56歲；BMI 18.0～25.0 kg/m2，平均(23.28±3.51)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。納入標準：研究組均確診為T2DM患者[7]，對照組均為招募的健康志愿者；兩組受試者均簽署知情同意書。排除標準：有T2DM相關并發癥者，如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等；近2周內接受可能影響血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平方案治療者；合并其他類型內分泌疾病者，如多囊卵巢綜合征等；有甲狀腺疾病史或手術史者；有其他類型可能影響本研究結果的疾病者，如類風濕關節炎、高血壓、急性心肌梗死等；惡病質者；精神障礙或不方便跟蹤隨訪者；妊娠期或哺乳期女性。本研究經醫院倫理委員會批準(審批號：201901-002)。

1.2 研究方法

1.2.1 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平檢測：研究組在納入研究后的次日(開始治療前)抽取空腹靜脈血3 ml，對照組均為體檢健康人群且所用檢測樣本均為體檢時抽取空腹靜脈血的剩余樣本。以3500 r/min、10 cm離心半徑經臺式離心機處理10 min，取上清液采用酶聯免疫吸附試驗和雙抗體夾心法檢測血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平，其中人Lp-PLA2、Nesfatin-1水平檢測試劑盒(批號：20180612、20180807)均購自武漢優爾生物工程，儀器為美國Beck-man Coulter公司生產的AU5800型全自動生化分析儀。

1.2.2 研究組治療方法及并發亞臨床甲減判斷標準：研究組均參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》實施常規降糖治療，包括飲食、運動和藥物療法等。通過門診和電話方式隨訪1年，亞臨床甲減發生與否參照《糖尿病并發癥治療》中的標準[8]判定。

1.3 觀察指標 ①比較兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；②比較隨訪1年后并發與未并發亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平；③分析T2DM患者并發亞臨床甲減的影響因素；④分析血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對T2DM患者并發亞臨床甲減的預測價值，其中任一項指標預測亞臨床甲減發生即認為聯合預測發生，兩項指標均預測亞臨床甲減未發生方認為聯合預測未發生。

2 結 果

2.1 兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較 見表1。研究組隨訪期間有2例患者自然死亡，1例轉院，1例失訪，5例出現其他類型并發癥(2例并發糖尿病腎病，1例并發糖尿病視網膜病變，1例并發糖尿病足，1例并發冠心病)，均從本研究中剔除。研究組血清Lp-PLA2水平高于對照組， Nesfatin-1水平低于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較(ng/ml)

2.2 并發與未并發亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較 見表2。169例T2DM患者隨訪1年內共有29例并發亞臨床甲減，發生率為17.16%。并發亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2水平高于未并發者，Nesfatin-1低于未并發者(均P<0.05)。

表2 并發與未并發亞臨床甲減T2DM患者血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平比較(ng/ml)

2.3 T2DM患者并發亞臨床甲減影響因素分析 見表3。Logistic多元回歸分析表明，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發亞臨床甲減的獨立危險因素，血清Nesfatin-1水平是其保護因素(均P<0.05)。

表3 T2DM患者并發亞臨床甲減影響因素Logistic多元回歸分析

2.4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對T2DM患者并發亞臨床甲減的預測價值 見表4。ROC曲線分析顯示，血清Lp-PLA2、Nesfatin-1兩者聯合預測T2DM患者并發亞臨床甲減的靈敏度高于單項預測(χ2=7.961、6.692，均P<0.05)，AUC也高于單項預測(Z=2.358、2.036，均P<0.05)，但特異度與單項預測比較差異均無統計學意義(χ2=0.729、0.000，均P>0.05)。

表4 血清Lp-PLA2、Nesfatin-1水平對T2DM患者并發亞臨床甲減的預測價值

3 討 論

T2DM由于糖代謝紊亂可影響機體整個內分泌系統，使亞臨床甲減的發生風險增高[9-11]。本研究中亞臨床甲減的發生率為17.16%，稍低于李恒等[12]報道的18.1%，而高于Ozair等[13]報道的10.5%，可能為所選患者的病情、治療措施、降糖治療配合度、隨訪時間等差異所致。但是本研究與上述相關報道均可表明T2DM可增加亞臨床甲減的發生率。另有報道[14]指出，T2DM合并亞臨床甲減患者相較于單純T2DM患者可顯著增加糖尿病慢性腎臟疾病、糖尿病心血管病、糖尿病視網膜病變等不良事件的發生率。故探討T2DM并發亞臨床甲減的危險因素及準確的預測方法具有至關重要的意義。

本研究發現，研究組血清Lp-PLA2水平高于對照組，而血清Nesfatin-1水平低于對照組，提示在T2DM患者中血清Lp-PLA2水平偏高，而Nesfatin-1水平偏低，且在并發亞臨床甲減的患者中更甚。Lp-PLA2屬于一種白細胞衍生酶，主要在炎癥反應過程中釋放，可通過水解低密度脂蛋白產生促炎作用，可參與動脈粥樣硬化發生和發展，還可影響腎臟、甲狀腺等器官組織功能。有研究[15]指出，Lp-PLA2屬于一種特異性心血管炎癥標志物，而T2DM患者由于高血糖應激可引發血清TSH水平升高和心血管炎癥反應，且血清TSH水平升高在心血管炎癥反應病變過程中有十分重要的作用，故推測血清Lp-PLA2水平升高與T2DM患者并發亞臨床甲減關系緊密。Nesfatin-1可由下丘腦表達的核組蛋白2發生特異性反應生成，被認為是一種飽食分子，不僅能夠抑制食欲，控制體重，還可影響胰島素抵抗[16]。研究[17]顯示，胰島素抵抗是T2DM發病的關鍵，且T2DM患者中存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，再加上甲狀腺容易受到高糖毒性的影響，進而可增加亞臨床甲減的發生率，故推測在T2DM患者中胰島素抵抗與亞臨床甲減的發生風險相關。考慮到胰島素抵抗與血清Nesfatin-1水平呈強烈相關性，因此血清Nesfatin-1水平也與T2DM患者并發亞臨床甲減相關。

本研究發現，血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發亞臨床甲減的危險因素，而Nesfatin-1水平是其保護因素，與既往研究[18-20]和上述分析相符。ROC曲線分析顯示，血清Lp-PLA2與Nesfatin-1水平聯合預測T2DM患者并發亞臨床甲減的效能高于單獨預測，其原因可能為：前者主要是通過糖代謝紊亂所致的炎癥反應影響亞臨床甲減的發生風險，后者主要是通過影響胰島素抵抗和對甲狀腺的毒性影響亞臨床甲減的發生，兩者作用途徑不同，因此兩者聯合預測T2DM患者并發亞臨床甲減可減少漏診，提高預測效能。

綜上所述，T2DM患者血清Lp-PLA2水平偏高，Nesfatin-1水平偏低，且并發亞臨床甲減的風險高。并發亞臨床甲減的T2DM患者血清Lp-PLA2水平更高，Nesfatin-1水平更低。血清Lp-PLA2水平是T2DM患者并發亞臨床甲減的危險因素，血清Nesfatin-1水平則是其保護因素，建議積極采取有效措施調節兩者水平以降低亞臨床甲減的發生風險。此外，血清Lp-PLA2水平聯合Nesfatin-1水平預測T2DM患者并發亞臨床甲減的效能高，建議加強對T2DM患者上述指標的監控和管理，以降低亞臨床甲減的發生率。