妊娠期甲狀腺功能減退癥患者血清維生素B12、HCY水平變化及對妊娠結局的影響

魏占超 趙志玲 孟 彤 葉 琪 萬 穎 劉亞非

北京市通州區婦幼保健院(101101)

妊娠期甲狀腺功能減退癥包括妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥，是由各種原因引起甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致[1]。研究表明，妊娠期甲狀腺功能減退癥不僅與妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等妊娠并發癥密切相關，還會增加流產、早產、低出生體重兒、胎兒宮內生長發育受限、圍產兒死亡等不良妊娠結局風險[2]。維生素B12(VitB12)是機體重要的B族維生素，也是同型半胱氨酸(HCY)形成蛋氨酸主要的輔助酶，有證據表明，孕產婦VitB12狀態不佳可能會導致體內HCY水平蓄積，促使血清HCY水平升高，增加包括神經管缺陷在內的不良妊娠結局風險[3]。盡管近年來國內外研究已證實待產女性VitB12和葉酸缺乏癥仍普遍存在，適當補充VitB12和葉酸可降低血清HCY水平，改善不良妊娠結局，但目前關于血清VitB12、HCY水平與妊娠期甲狀腺功能減退癥發生的關系研究鮮見報道，尤其是與妊娠結局的關系仍未完全明確[4-5]。因此，本研究探討妊娠期甲狀腺功能減退癥患者血清VitB12、HCY表達水平及其對妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月-2022年2月本院收治的妊娠期甲狀腺功能減退癥患者130例，分為妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥(臨床組，56例)和妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床組，74例)；產前檢查妊娠期甲狀腺功能正常婦女60例作為對照組。納入標準：①妊娠期甲狀腺功能減退癥患者符合妊娠期臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥診斷標準[6]，妊娠期甲狀腺功能正常婦女無甲狀腺疾病及其他妊娠期并發癥，無妊娠期服藥史；②單胎妊娠；③生活區域為碘充足地區，漢族，年齡22～35歲，孕周30～41周；④臨床各項數據資料完整。排除標準：①重要器官功能不全；②甲狀腺自身抗體陽性，既往有甲狀腺疾病史及影響甲狀腺功能藥物使用史；③子宮畸形；④急、慢性感染性疾病；⑤系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等其他自身免疫性疾病；⑥貧血；⑦近期有重大創傷或手術史；⑧雙胎或多胎妊娠；⑨惡性腫瘤；⑩煙酒嗜好者。本研究獲醫院醫學倫理學委員批準，所有研究對象知情同意。

1.2 檢測方法

收集各組妊娠晚期晨空腹靜脈血，采用CHEMIX-180型全自動生化分析儀(日本希森美康株式會社)葡萄糖氧化酶法(羅氏公司)檢測血清空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h PG)，酶法(羅氏公司)檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。化學發光免疫分析法(美國雅培公司)檢測促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)，雙抗體夾心酶聯免疫法(羅氏公司)檢測HCY，放射免疫法(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測VitB12。

1.3 不良妊娠結局評估[7]

①妊娠期高血壓疾病：包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發子癇前期；②妊娠期糖尿病，孕24～28+6周FBG 5.1～7.0 mmol/L或<5.1 mmol/L，但行75 g口服葡萄糖耐量試驗時空腹及服糖后1 h、2 h有任何一點血糖值達到或超過以下標準，空腹<5.1 mmol/L，服糖后1 h<10.0 mmol/L，服糖后2 h<8.5 mmol/L，即視為妊娠期糖尿病，以靜脈全血為分析樣本。③羊水量異常：包括羊水過多(妊娠期間羊水量≥2000 ml)和羊水過少(妊娠晚期羊水量≤300 ml)；④早產：妊娠28～37周分娩；⑤產后出血：胎兒娩出后24 h內陰道分娩者出血量≥500 ml，剖宮產者≥1000 ml；⑥胎膜早破：臨產前胎膜自然破裂；⑦胎兒窘迫：胎兒在子宮內因急、慢性缺氧危及其健康或生命的一種綜合癥狀，⑧新生兒窒息：新生兒出生后1 min Apgar評分<7分；⑨低出生體重兒：足月胎兒出生時的體重<2500g。發生上述任何一種情況視為不良妊娠結局。按照妊娠結局分為不良妊娠結局組和正常妊娠結局組。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

納入對象各組年齡、孕前BMI、孕周、初經產、孕次比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組基本情況比較

2.2 各組血糖和血脂指標比較

臨床組、亞臨床組、對照組血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平依次降低，HDL-C水平依次升高(均P<0.05)。見表2。

表2 各組血糖和血脂指標比較

2.3 各組甲狀腺功能指標和血清VitB12、HCY水平比較

臨床組、亞臨床組、對照組血清TSH、HCY水平依次降低，FT3、FT4、VitB12水平依次升高(均P<0.05)。見表3。

表3 各組甲狀腺功能指標和血清VitB12、HCY水平比較

2.4 血清VitB12、HCY水平與甲狀腺功能指標的相關性

患者血清VitB12與TSH、FT3和FT4無相關性(r=-0.089、0.086、0.064，P=0.302、0.518、0.579)；HCY與TSH呈正相關(r=0.264，P=0.008)，與FT3和FT4呈負相關(r=-0.221、-0.219，P=0.027、0.029)。

2.5 各組妊娠結局比較

臨床組和與亞臨床組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率無差異但均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 各組不良妊娠結局比較[例(%)]

2.6 血清VitB12、HCY水平與妊娠結局關系

不良妊娠結局組VitB12水平(327.90±76.40 pg/ml)低于正常妊娠結局組(403.58±112.50 pg/ml)，HCY水平(12.46±3.01μmol/L)高于正常妊娠結局組(8.18±2.49μmol/L)(t=3.762、5.992，均P<0.001)。

3 討論

妊娠期甲狀腺功能減退癥為常見妊娠期并發癥，中國妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率分別為1.0%和5.27%，與母嬰不良事件密切相關[8-9]。有研究表明，妊娠期生理變化常引起孕婦血中FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平升高，而妊娠期甲狀腺功能減退癥也可引起糖脂代謝紊亂，主要表現為血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平升高，可能影響妊娠結局[10]。本研究中臨床組、亞臨床組、對照組血清FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均存在差異，提示妊娠期甲狀腺功能減退癥患者存在糖脂代謝紊亂。推測其可能通過增加血液粘稠度、加速氧化應激、促使血栓形成等誘發胎盤血管病變，最終影響妊娠結局。有研究指出，妊娠期甲狀腺功能減退癥患者存在血清VitB12、HCY水平異常情況，但與妊娠期甲狀腺功能減退癥的相關性鮮有報道，尤其是與患者妊娠結局的關系仍缺乏系統報道[11-12]。基于上述考慮，本研究對此展開初步探討。

VitB12作為人體重要的微量元素，具有誘導DNA與蛋白質合成、維持神經組織正常功能的作用，常以輔酶形式參與細胞內多種反應，如在哺乳動物體內參與HCY合成代謝，而人體內HCY大量蓄積時會導致機體多系統功能障礙，故VitB12不足或缺乏時往往對機體多系統功能會產生影響[13-14]。本研究中，臨床組、亞臨床組、對照組血清VitB12水平存在差異，與既往報道[15]相符。考慮原因：①妊娠期間胃腸道受逐漸增大的子宮壓迫使蠕動減慢，營養物質如VitB12等吸收減少，而母體血容量增加、乳房發育和胎兒快速發育導致營養物質需要量增加，但人體自身無法合成VitB12，導致體內VitB12不足；②妊娠期雌激素水平上升導致嘌呤代謝加快，VitB12利用增加以致缺乏；③甲狀腺功能減退發生后體內代謝率減慢，而胃酸分泌相應減少、腸道蠕動減慢，加上細菌過度繁殖、腸壁水腫可能引起胃腸吸收不良，致使體內VitB12缺乏。此外，本研究中，不良妊娠結局組血清VitB12水平低于正常妊娠結局組，提示VitB12與不良妊娠結局發生有關，與既往報道[16]相符。其具體機制尚未完全明確，有待深入研究。

HCY作為蛋氨酸和半胱氨酸合成代謝的中間產物，在體內水平多由遺傳因素決定，但也受腎功能、VitB12、葉酸、體內雌激素水平、飲酒、年齡等因素影響；而血中HCY水平隨孕周增加而逐漸降低，可能與妊娠期間母體雌激素水平升高、血容量增加、腎小球率過濾增加和妊娠期間血漿白蛋白逐漸下降等因素有關，是維持正常妊娠期間凝血-纖溶系統平衡的一種代償方式，利于預防血栓形成、維持母體血管內皮細胞完整性和冠狀動脈彈性、調節母體血管對妊娠適應能力[17-18]。本研究中，HCY水平在臨床組、亞臨床組、對照組間存在差異，提示HCY可能參與妊娠期甲狀腺功能減退癥的發生發展，與既往報道[19]相符。考慮原因：①甲狀腺功能減退發生后體內代謝率減慢以致胃腸吸收不良，又因孕婦生理改變致使葉酸和VitB12缺乏，導致HCY代謝受影響，促使血清HCY水平升高；②甲狀腺功能減退導致氧化代謝減慢，很大程度上會降低5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶活性，阻礙HCY甲基化途徑，促使血清HCY水平升高。本研究分析發現，患者血清HCY與TSH水平呈正相關，與FT3和FT4水平呈負相關，進一步證實HCY可能參與了妊娠期甲狀腺功能減退癥的發生發展；而不良妊娠結局組HCY高于正常妊娠結局組，提示HCY與不良妊娠結局有關，與既往報道[20]吻合。推測其在妊娠過程中可能通過造成胎盤血管病變而引發一系列妊娠不良結局的發生。胎盤是否正常發育決定著妊娠結局，通常妊娠期間如胎盤血管床微血栓形成等病變可能會致使胎盤血管多發梗塞，引起蛻膜血管纖維素樣壞死，導致胎盤血流灌注不足，影響胎盤功能，從而影響妊娠結局；而HCY參與胎盤血管床微血栓形成等胎盤血管病變過程，加上5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變、C反應蛋白等因素影響，會增加胎盤血管疾病發生風險，引發早產、胎兒宮內窘迫等不良妊娠結局。

綜上所述，血清VitB12、HCY可能參與了妊娠期甲狀腺功能減退癥的發生發展，與不良妊娠結局有關，值得臨床驗證。