TENIS綜合征研究進展

袁立一，歐陽偉

(南方醫科大學珠江醫院核醫學科，廣東 廣州 510282)

甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是常見內分泌系統惡性腫瘤之一，近年來發病率逐漸升高；分化型TC(differentiated TC,DTC)為其最常見亞型[1]。血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是DTC患者經首次甲狀腺切除術后和/或放射性碘(radioactive iodine,RAI)治療后的重要隨訪生化指標，其升高常提示存在腫瘤復發或轉移[2]。分子成像技術——131I全身顯像(131I whole body scanning,131I-WBS)為檢查DTC的主要手段之一，可分為診斷性131I-WBS與治療性131I-WBS[3]；發現Tg升高但131I-WBS檢查結果陰性、即二者結果不匹配時，稱為TENIS綜合征(thyroglobulin elevation and negative iodine scintigraphy syndrome,TENIS syndrome)，現已成為治療DTC的難題之一，且目前對其發生機制、診斷標準、危險因素、治療方案及預后轉歸尚無統一共識及標準。本文就TENIS綜合征研究進展進行綜述。

1 定義及機制

對于TENIS綜合征的定義及臨床診斷標準均尚未達成統一認識。有學者[4-5]認為TENIS綜合征指DTC患者診斷性或治療性131I-WBS結果陰性而血清Tg持續陽性的征候。2015年美國甲狀腺協會(American Thyroid Association,ATA)指南[3]建議，將停用甲狀腺激素后刺激性Tg≥10 ng/ml或予重組人促甲狀腺激素(recombinant human thyroid-stimulating hormone,rhTSH)后Tg≥5 ng/ml、且診斷性或治療性131I-WBS未能發現生理攝取外明顯異常RAI攝取灶定義為TENIS綜合征；相關研究[6]納入的DTC患者多為診斷性131I-WBS陰性且Tg陽性。另一方面，文獻[7]報道，部分診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經驗性RAI治療后131I-WBS呈現陽性，且131I-WBS結果可能與RAI劑量有關，提示以治療性131I-WBS陰性為標準界定TENIS綜合征更為準確；但不同研究所持Tg陽性標準有所不同，CARRILLO等[8]以抑制性Tg>2 ng/ml為陽性，而AHN等[9]則以刺激性Tg>10 ng/ml為陽性。

TENIS綜合征的機制亦未明確，可能包括以下各項：①甲狀腺病灶及少量殘留的正常甲狀腺組織仍持續產生Tg，且攝取RAI的病灶過小，使131I-WBS未能顯示；②少量甲狀腺組織殘留，且鈉碘轉運體(sodium-iodide symporter,NIS)突變而喪失功能；③殘留少量異位甲狀腺，并持續產生Tg[10]。此外，根據是否存在131I-WBS之外的影像學所示結構或功能異常，TENIS綜合征可分為結構不完全緩解型及生化不完全緩解型[3]。

診斷TENIS綜合征時，需注意以下情況：①因手術或RAI治療引起甲狀腺損傷而致4～6周內Tg水平持續升高，此時的Tg水平改變并非病理性改變[11]；②若Tg水平與臨床及影像學表現不相匹配，且未隨促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)改變而發生相應變化時，應考慮存在異源抗體，如既往研究[12]顯示，抗Tg抗體(anti-Tg antibody,TgAb)及血清異嗜性抗體(heterophil antibody,HAB)可干擾DTC患者血清Tg檢測結果而致假陽性；③131I-WBS前未嚴格攝入低碘飲食，或近期應用含碘對比劑而競爭性抑制RAI攝取；④rhTSH刺激或停服甲狀腺激素狀態下，TSH水平未能達到刺激RAI攝取水平；⑤RAI在腫瘤內的生物半衰期較短，以致131I-WBS未顯示。

值得注意的是，TENIS綜合征并非RAI難治性DTC[3]，區別在于前者未見病灶攝取RAI，而后者有時可伴RAI攝取。

2 臨床表現及危險因素

TENIS綜合征臨床表現與患者年齡、病理特征及Tg水平有關[7,10,13-16]。相比Tg低水平且131I-WBS陰性的DTC患者，罹患TENIS綜合征的DTC患者年齡較大，多為45～50歲[10]。SHINOHARA等[13]報道，TENIS綜合征患者年齡偏大，多為男性，且術前血清Tg及TNM分期更高。也有部分學者[7,14]認為TENIS綜合征患者無明顯年齡特征。ALZAHRANI等[14]發現TENIS綜合征與患者年齡、性別、腫瘤大小、病灶數目及TNM分期均無明顯相關，而與腫瘤侵犯、首次手術時頸部淋巴結轉移數目及RAI治療前Tg水平有關。STANGIERSKI等[15]發現，接受經驗性RAI治療后，63.77%(44/69)TENIS綜合征患者PET/CT結果陽性，且其Tg水平顯著高于PET/CT陰性患者。?ZDEMIR等[16]指出，PET/CT檢測TENIS綜合征患者TC復發灶的敏感度隨Tg水平上升而增高。

TENIS綜合征與Tg水平、遠處轉移、BRAF基因突變情況及PET/CT檢查結果相關[9,17-18]。LAMARTINA等[17]發現TENIS綜合征患者無病生存期(disease free survival,DFS)與治療前初次所測刺激性Tg水平呈負相關。ZERN等[18]認為BRAFV600E基因突變是使TENIS綜合征由生化不完全緩解型轉變為結構不完全緩解型的重要因素。AHN等[9]發現TENIS綜合征患者接受初次RAI治療后12～24個月Tg水平持續升高者DFS明顯低于TgAb水平持續升高者及Tg水平持續降低者，且初次RAI治療后刺激性Tg水平升高是其由生化不完全緩解型轉變為結構不完全緩解型的重要因素。

KLAIN等[7]發現，Tg升高且診斷性131I-WBS陰性的DTC患者接受經驗性RAI治療后，治療性131I-WBS未見明顯遠處轉移是完全緩解(Tg≤1.5 ng/ml)及部分緩解(Tg水平下降>50%)的預測因素；單因素分析表明，未見明顯遠處轉移、完全及部分緩解均為長無進展生存期(progression-free survival,PFS)的預測因素，而多因素分析結果則顯示僅治療后完全緩解為其預測因素。

ROSARIO[19]報道，經首次RAI治療后DTC患者Tg持續陽性且診斷性131I-WBS陰性提示其可能存在較多不攝取RAI的轉移灶，此時需行18F-FDG PET/CT檢查，以便及時篩選需接受其他治療者。SALVATORE等[20]觀察PET/CT預測TENIS綜合征患者DFS及總生存期(overall survival,OS)的價值，單因素分析結果顯示，RAI治療前Tg>10 ng/ml、18F-FDG PET/CT陽性、RAI治療劑量>3 700 MBq(100 mCi)及Tg水平于RAI治療后6～12個月內未降至正常范圍均為DFS的預測因素，且Tg水平于RAI治療后6～12個月內降至正常范圍為長OS的預測因素；多因素分析結果表明，PET/CT結果陽性為DFS的預測因素。

3 治療及療效

2015年ATA指南建議，發現DTC患者血清Tg水平迅速上升且影像學檢查未能顯示腫瘤來源時，可直接給予經驗性RAI治療；其目的在于：①明確病灶位置；②治療不能切除的病灶[3]。AHN等[9]發現，DTC患者經甲狀腺切除術及RAI治療后Tg持續升高是結構不完全緩解型TENIS綜合征的危險因素；因此，即使影像學檢查結果陰性而Tg升高，亦應提高警惕。

既往研究[7-8,21]認為經驗性RAI治療可用于TENIS綜合征。KLAIN等[7]以經驗性RAI治療后12個月內血清Tg水平下降程度、PFS及OS作為判斷療效的指標，發現經驗性RAI治療可使TENIS綜合征患者獲益，但其OS取決于RAI療效。CARRILLO等[8]以DFS為隨訪指標，分析中-高危生化復發(生化復發指Tg升高幅度≥2 ng/ml和/或TgAb≥50 IU/ml)DTC患者的治療方案，發現大劑量RAI可改善DFS；并建議若隨訪時發現此類患者Tg持續升高，應直接給予RAI治療而無需行131I-WBS，以避免治療延遲和增加費用。SAGHARI等[21]將RAI治療TENIS綜合征的療效分為復發(Tg水平較基線水平升高且經病理證實存在復發)、無緩解(Tg水平較基線水平升高)、部分緩解(Tg水平較基線水平下降但未達到正常值)及緩解(Tg值達正常范圍內)，并認為至少應對患者進行1個療程的RAI治療；如未能達到滿意療效(部分緩解/緩解)，則不應重復RAI治療，而建議采取其他方法。

另有部分研究[6,22]認為經驗性RAI治療不適用TENIS綜合征。ROSARIO等[22]提出，僅PET/CT、CT及超聲檢查結果均為陰性且Tg水平持續升高的TENIS綜合征患者適宜接受擇期或調整劑量后的經驗性RAI治療。TRAMONTIN等[6]以OS和療效為標準，對比觀察接受及不接受經驗性RAI治療的Tg陽性且診斷性131I-WBS陰性DTC患者的預后，發現經驗性RAI治療并不能使此類患者的長期預后得到改善。

以上各項研究結論有所不同，分析可能原因如下：①部分研究評估RAI療效時未行131I-WBS之外的其他影像學檢查，以區分生化不完全緩解型或結構不完全緩解型TENIS綜合征；②不同研究所持Tg陽性標準、判定療效標準及納入標準有所不同；③部分研究樣本量過小。

結合上述文獻，可認為對TENIS綜合征生化不完全緩解型患者以經驗性RAI療效最佳；而對結構不完全緩解型患者，如病灶可予切除，應行手術或熱消融治療，若病灶無法切除，則建議通過分子靶向治療或化療延緩疾病進展[3,5,23]。

4 小結及展望

目前TENIS綜合征相關文獻多為回顧性、小樣本研究；且其具體定義及診斷標準亦有所變化。對不適宜接受RAI治療的TENIS綜合征患者，是否需于手術、熱消融或靶向治療后行RAI治療仍存在爭議，有待更深入的前瞻性、大樣本研究結果加以驗證。