干法制備阿苯達唑風味片的研究

徐興鵬，趙才兵，杜路路，陳森，劉正光，梁景樂

（1.山東勝利生物工程有限公司 山東濟寧 272000；2.中牧實業股份有限公司 北京 100095）

阿苯達唑作為苯并咪唑類藥物中驅蟲譜較廣，殺蟲作用最強的一種驅蟲藥，適用于驅除蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲。阿苯達唑于1975 年由杰瑞克（Gyurik）和泰奧多里德（Theodorides）合成，在美國史克（smithkline）公司開發。開始作為家畜用驅蟲藥使用，1982年作為驅蟲新藥首次用于臨床，治療人類的蠕蟲病[1,2]。阿苯達唑不溶于水、乙醇，微溶于丙酮、氯仿[3]。在Drug Delivery Foundatiopn（DDF）上的BCS 分類為Ⅱ類[4]，具有低溶解度、高滲透性的性質。常規阿苯達唑片不含矯味劑，在喂藥過程中，犬常常表現抗拒，強行喂藥，可能有被犬咬傷的風險。本研究將雞肝粉加入到阿苯達唑中制備阿苯達唑風味片，阿苯達唑風味片經嚼碎后表面積增大，可促進藥物在體內的溶解和吸收，對于難溶解藥物，提高藥效，并且顯著提高片劑的適口性和使用方便性[5,6]。盡管阿苯達唑風味片可以“咀嚼后吞下”，但可能存在未咀嚼直接吞服的風險，為了保證這種情況下藥物能夠快速崩解、溶出，從而發揮藥效，需要使用體外溶出度試驗來檢查和控制風味片的質量[7]。本研究將常規濕法制粒壓片工藝改為干法制粒壓片工藝，以單因素試驗篩選處方，正交試驗優化處方。通過片劑外觀、片重差異、硬度、脆碎度、溶出度、溶出曲線相似性進行質量評價，成功研制阿苯達唑風味片。

1 材料與儀器

1.1 材料

阿苯達唑對照品（批號：1000373-201103，純度：99.90%）購買于中國食品藥品檢定研究院；阿苯達唑原料藥（批號：202002001，含量98%）購買于貴州利興藥業有限公司；微晶纖維素（批號：190402）、乳糖（批號：200102）、預膠化淀粉（批號：190602）、蔗糖粉（批號：190803）、硬脂酸鎂（批號：180501）購買于安徽山河藥用輔料有限公司；滑石粉（20191203）購買于西安天正藥用輔料有限公司；雞肝粉（批號：20201003）購買于江蘇益寵生物科技有限公司；甲醇、乙腈為色譜純，水為哇哈哈純凈水，其余試劑均為分析純。

1.2 儀器

高效液相色譜儀（waters 2695-2489），美國Waters 公司；旋轉式壓片機（YY0221-1995），上海天和制藥機械廠；智能溶出儀（ZRS-8GD），天津市天大天發科技有限公司；激光粒度測定儀（Mastersizer 2000），英國馬爾文儀器有限公司；氣流粉碎機（YQ 50），上海賽山粉體機械制造有限公司；電子分析天平（XS-205 du），梅特勒-托利多國際有限公司；脆碎度測定儀（CS-2），天津市國銘醫藥設備有限公司；片劑硬度測定儀（YD-1），天津市光學儀器廠；干法制粒機（GZL100-25L），石家莊科源機械設備有限公司。

2 方法與結果

2.1 主要質量指標

1）外觀。按《中國獸藥典》[3]片劑項下，片劑外觀應完整光潔，色澤均勻。

2）脆碎度。按《中國獸藥典》[3]片劑脆碎度檢查法，取片劑若干片，使其總重約為6.5g，用吹風機吹去片劑脫落粉末，精密稱重，于CS-2 型脆碎度測試儀中轉動100 次。取出，同法除去粉末，精密稱重，計算減失重量，減失重量不得過1%，并觀察是否存在斷裂、龜裂或粉碎的片。

3）片重差異。按《中國獸藥典》[3]片劑重量差異檢查法，取片劑20 片，精密稱定總重量，求得平均片重，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，重量差異限度為± 5%。

4）含量。色譜條件及系統適用性方面，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1.25g，加水1,000mL 溶解）-甲醇（30:70）為流動相，檢測波長為293nm，理論塔板數按阿苯達唑峰計算不低于3,000[8]。

取本品20 片，精密稱量，研細，精密稱取適量（約相當于阿苯達唑10mg），置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使阿苯達唑溶解，用流動相稀釋、定容、搖勻，過0.45μ m 濾膜，作為供試品溶液。另精密稱取阿苯達唑對照品約10mg，置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使阿苯達唑溶解，用流動相稀釋、定容、搖勻，過0.45μ m 濾膜，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算每片的含量，應為標示量的90%～110%。

5）溶出度與溶出曲線。取本品，按《中國獸藥典》[3]溶出度與釋放度測定法第二法以pH 1.2 鹽酸溶液900mL 為溶出介質，轉速為50rpm/min，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60、90、120min 時，取溶出液5mL，0.45μ m 微孔濾膜濾過作為供試品溶液。精密稱取阿苯達唑對照品約10mg，置100mL 容量瓶中，加2%鹽酸甲醇溶液5mL，振搖使溶解，相應介質定容，搖勻，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算每片的溶出量，30min 溶出度不低于標示量的85%，以時間（min）為橫坐標，溶出度（%）為縱坐標，繪制溶出曲線，批間溶出曲線相似因子f2[9]大于50。

2.2 處方工藝的篩選

1）片劑風味劑的選擇。試驗藥品：①自研樣品素片（紐甜）；②自研樣品素片（牛肉粉）；③自研樣品素片（雞肝粉）。

試驗步驟：選取10 只成年健康貴賓犬，公母各半，體重在5～10kg 之間，試驗中不限飲水，并在喂食前進行適口性試驗，每只狗前面放30 片片劑，每種片劑10 片。試驗結果如表1：

表1 阿苯達唑風味片適口性試驗結果

由適口性試驗結果可知，雞肝粉優于牛肉粉優于紐甜，所以風味劑選雞肝粉。

2）填充劑種類篩選。片劑的填充劑常選用性質穩定的微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉等，本試驗以5%蔗糖粉為黏合劑，0.5%硬脂酸鎂為潤滑劑，阿苯達唑33.4%，其余量為填充劑作為基礎，考察不同填充劑種類對產品質量的影響。由于本試驗采用干法制粒，干法制粒過程涉及通過滾軸泄露物料以及過篩篩分物料的回收利用等問題，可能會導致顆粒流動性的改變，因此，干法制粒工藝的批間重復性要比濕法制粒差，本試驗采用溶出曲線相似性法來評價工藝的可重復性，相似因子f2＞50 重復良好，f2＞70 重復性較好，f2＞90 重復性非常好，并綜合顆粒休止角、片劑外觀、片重差異、脆碎度、溶出度進行質量評價（表2）。

表2 黏合劑種類篩選結果

由試驗結果可知，使用乳糖、乳糖：微晶纖維素=1:1 作為填充劑時，顆粒流動性、片劑片重差異、脆碎度較好，乳糖作填充劑時，片劑溶出度、批間重復性較好。因此選用乳糖作為填充劑。后續考察填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例。

3）正交試驗。根據單因素試驗的結果設計正交試驗，考察A：填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例（4:1、3:1、2:1）、B：原料藥粒徑（水平1：原料藥粉碎處理，得到D90 為10μ m；水平2：原料藥粉碎處理，得到D90 為50μ m；水平3：原料藥過80 目篩）、C：黏合劑蔗糖粉的用量（9%、7%、5%）和D：潤滑劑硬脂酸鎂的用量（0.5%、1%、1.5%）四個因素對產品質量的影響。采用正交試驗法對A、B、C、D四個因素取3 個不同水平，進行正交試驗，水平因素見表3。

表3 因素與水平

不考察相互作用的正交試驗結果分析，確定試驗的最優水平組合。由表4 可知，填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例（A）、原料藥粒徑（B）、黏合劑蔗糖粉的用量（C）和潤滑劑硬脂酸鎂的用量（D）的極差R 值大小次序為：填充劑乳糖與誘食劑雞肝粉的比例（A）＞黏合劑蔗糖粉的用量（C）＞潤滑劑硬脂酸鎂的用量（D）＞原料藥粒徑（B），其中A 因素K1＞K2＞K3，B 因素K3＞K2＝K1，C因素K1＞K2＞K3，D因素K1＞K2＞K3，故最佳提取工藝為：A1B3C1D1。

表4 L9（34）正交試驗結果

根據正交試驗結果表明，原料藥粒徑影響最小，將原料藥粒徑做誤差項進行方差分析，各因素對阿苯達唑風味片的質量影響的主次關系是A＞C＞D。方差分析結果（表5）表明填充劑比例、黏合劑用量、潤滑劑的用量對試驗結果無統計學意義。對單因素和正交試驗進行直觀分析，得出最佳處方為A1B3C1D1，即填充劑乳糖與雞肝粉的比例4:1、蔗糖粉9%、硬脂酸鎂0.5%、原料藥粒徑優選過80 目篩。3）最優處方見表6。

表5 方差分析

表6 處方信息

4）工藝過程。工序1：備料，原輔料過篩，按處方量稱量阿苯達唑、一水乳糖、雞肝粉、蔗糖粉，置于三維混合機混勻15min。工序2：干法制粒，混勻物料置于干法制粒機中制粒；工藝參數，工作壓力5.4MPa、垂直送 料轉速12.0rpm/min、水平送料轉速40.0rpm/min、壓輪運轉速度10.0rpm/min、整粒運轉速度60.0rpm/min、20 目篩網整粒。工序3：總混，上述顆粒稱重，按處方比例加入硬脂酸鎂，置于三維混合機混勻15min。工序4：壓片，壓片機壓片，調整片重0.3g，片劑硬度控制在60～70N。

5）溶出曲線測定。取本品小試三批（2106001、2106002、2106003），照2.1 節第5 項下試驗，取樣時間點增加5、10、15、20、45、120min。以溶出時間（min）為橫坐標，溶出度（%）為縱坐標繪制溶出曲線，見圖1。

圖1 三批阿苯達唑風味片溶出曲線

由圖1 可知三批樣品溶出曲線基本一致，批間穩定性良好，且30min 溶出量均在85%以上，具有良好的溶出度。

3 結論

本試驗選用干法制粒壓片法，原料藥中加入填充劑、誘食劑、黏合劑進行干法制粒，制得顆粒具有良好的流動性和可壓性，與硬脂酸鎂總混后進行壓片，最佳處方為：阿苯達唑33.4%、乳糖45.7%、雞肝粉11.4%、蔗糖粉9%、硬脂酸鎂0.5%。生產工藝簡單、避免了溶劑的使用、工藝重復性好、工業化需要的設備少。片劑的硬度是影響片劑適口性和溶出度的重要因素，故阿苯達唑風味片需控制一定的硬度范圍。本試驗使用YD-1 型片劑硬度測定儀，片劑硬度控制在60～70N。綜上，本研究制備出了一種具有良好適口性、溶出度的阿苯達唑風味片，在臨床應用中具有廣闊前景。