清除丙型肝炎病毒對不同階段門靜脈高壓肝硬化患者的影響

朱珊玲，劉富猛，劉洋，劉榮，肖紹樹

（湖北省黃石市第五醫院消化內科，湖北 黃石 435000）

0 引言

丙型病毒性肝炎是由 HCV病毒感染導致的肝臟急、慢性炎癥，可逐步發展為肝硬化和肝癌等相關嚴重疾病，極大的威脅著人類生命健康[1]。全球目前HCV病毒的感染率大概為2.8%，東亞地區感染率最高約為3.7%，每年全球約35萬人死于 HCV病毒感染[2]。我國人群中HCV病毒的感染率約為0.43%，HCV病毒的感染人數每年大概以15%的速度增長，目前的丙肝預防診治形勢十分嚴峻[3]，因HCV-RNA感染導致的肝硬化在我國較為普遍，丙型肝炎肝硬化是以肝功能破壞、門脈高壓等癥狀為主要臨床表現的疾病，晚期可出現腹水、消化道出血、肝性腦病、癌變等相關不良事件，其總體治療預后較差[4]。近年來丙型肝炎治療藥物進展迅速，從普通INF到PEGIFN+ RBV，丙型肝炎的藥物治療效果顯著。PEG-IFN+RBV不但可獲得高效的持續病毒學應答( SVR) ，而且可以明顯縮短治療周期，已獲得廣泛的臨床應用[5]。因為丙肝抗病毒藥物迅速發展，在丙肝肝硬化患者中進行積極持續病毒學應答(SVR)，可以很好降低病毒的載量濃度，有效抑制病毒對肝臟的破壞，進一步阻斷肝硬化相關并發癥（EV發生及發展、肝細胞癌(HCC)發生、肝功能失代償及總體死亡率的發生發展。通過回顧性研究持續病毒應答(SVR)對HCV肝硬化患者1期(無食管靜脈曲張EV)和2期(有EV)患者的益處，分析探討其相關特征更好的指導丙型肝炎肝硬化患者的診治工作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性選取2001年至2010年在黃石市五醫院就診的124例代償期HCV肝硬化患者(56例為1期，68例為2期)，這些患者均接受聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合治療，中位隨訪7.8年。

1.2 統計方法

采用Cox回歸分析及卡方檢驗確定引起EV發生及發展、肝細胞癌(HCC)發生、肝功能失代償及總體死亡率的影響因素。124例丙肝肝硬化患者臨床隨訪資料特征詳，見表1。

表1 124例HCV肝硬化臨床隨訪資料（例）

2 結果

17例代償期HCV肝硬化1期患者(30.3%)及12例代償期HCV肝硬化2期患者(17.6%)分別獲得SVR(P=0.003)。與無SVR1期患者相比，肝硬化1期SVR患者較少發生EV(P＜0.001)。但是，肝硬化2期患者是否發生EV與是否獲得SVR無關。獲得SVR患者與HCC發生率較低相關(P＜0.001)。肝硬化2期患者無論是否獲得SVR，發生肝功能失代償(P＜0.001)和死亡(P=0.015)的風險均大于肝硬化1期患者。肝硬化1期患者中，與無SVR(10.8%)相比，有SVR患者死于HCC的患者比例較低(2.7%，P=0.03)，發展為肝功能失代償的患者比例也較低(P=0.009)。肝硬化2期患者中，與無SVR相比(17.8%)，有SVR患者死于繼發性HCC的患者比例較低(1.8%，P=0.003)，但是，2期患者死于繼發性肝功能失代償與是否獲得SVR無關(P=0.15)。SVR與丙肝肝硬化不同時期臨床資料特征分析詳，見表2。

表2 SVR與丙肝肝硬化不同時期臨床資料特征分析

3 討論

丙型病毒性肝炎在廣泛流行于全球，可出現肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，感染HCV病毒在20～30年有10%～20%患者可進展為肝硬化，1%～5%患者會發生肝細胞癌（HCC）導致死亡[7]。肝硬化一旦出現失代償情況，如出現門脈高壓、腹水、消化道出血、肝性腦病等，其存活率則顯著下降。近年來丙型肝炎的治療藥物進展迅速，從普通INF 到 PEGIFN+RBV，丙型肝炎抗病毒治療藥物已經取得了顯著突破，很好的延緩和阻斷肝硬化相關并發癥的發生發展。本研究中SVR使得HCV病毒的高效的清除可以降低食管靜脈曲張發生、肝功能失代償風險、HCC的發生率及死亡率。這可能是因為積極有效的抗病毒治療后，肝臟炎癥反應得到阻斷，門靜脈血管的阻力下降，HVPG得以降低[8]，證明抗病毒治療對降低門靜脈壓力有間接作用。抗病毒治療通過降低門脈壓力可以縮小脾臟，進一步緩解脾功能亢進和食管胃底靜脈曲張。相關研究表明在代償期肝硬化患者中，肝臟基質和血管的改變不可逆，肝臟實際上不能真正逆轉到非肝硬化階段。這也解釋了本研究中肝硬化2期患者是否發生EV與是否獲得SVR無關。一項西班牙[9]的研究表明因為得到SVR后，肝靜脈壓力梯度、肝臟彈性測定值和增強肝纖維化評分均可出現明顯的降低，肝纖維化緩解的患者的生存率可以得到顯著改善。

另一方面，SVR治療可以顯著改善代償期肝硬化患者的肝功能情況，降低失代償的發生率。Preda 等[10]基于羅馬尼亞大樣本患者隊列的研究對 OBT/PTV/Ritonavir + DAS +RBV 的臨床療效進行了探討，研究共納入HCV( GT-1b) 相關代償期肝硬化患者2070例，結果顯示患者的SVR12率為96.6%是符合的。 PEGIFN+RBV 治療( 尤其是達到SVR) 能夠顯著改善肝硬化患者預后并減少 HCC 發生。相關研究[11]結果均顯示了SVR治療應用于代償期肝硬化患者具有良好的療效及安全性，經PEGIFN+RBV治療獲得SVR的患者不僅肝組織學情況可獲得改善，失代償及HCC 發生率也可顯著下降。HCV癌變的主要因素是因為HCV感染后引起的免疫學應答，尤其是T淋巴細胞識別的靶細胞中的病毒多肽復合物，通過損壞清除病毒感染的靶細胞，引起肝臟一系列氧化應激反應、胰島素抵抗、肝纖維化及肝硬化等病變[12]。這些作用機理可導致肝臟在病毒長期慢性刺激下出現損傷，最終進一步引起肝癌的發生發展。但是目前無SVR與肝癌發生、發展的相關機制的研究，但一些學者提出了以下兩種假說：①SVR調節免疫系統對腫瘤的監控能力，SVR會激活肝內免疫反應，如自然殺傷細胞等免疫細胞，從而提高對腫瘤滅活作用[13]。②SVR會直接作用于癌變細胞，阻斷它們增殖和擴散[14]。給予抗病毒治療可以降低丙肝肝硬化患者死亡率，其主要原因可能是因為丙肝肝硬化主要死因為各種嚴重并發癥，而抗病毒治療很好的延緩甚至阻斷了各種并發癥的發生發展，從而大大降低了丙肝肝硬化患者的死亡率。本研究中積極抗病毒產生持續性病毒應答在1期中肝硬化延緩和阻斷病情的發生發展較2期的更加有效，其可能原因是在1期較2期病情較輕較早，大部分病毒載量濃度也較低，且2期肝硬化已有門靜脈高壓后的食管和胃底靜脈曲張的臨床表現，其肝臟機體血液循環較差，部分影響降低抗病毒藥物血藥濃度，從而影響的療效，其更多機制還需要不斷研究探討。

綜上所述，針對丙肝肝硬化病人需要進行積極抗病毒治療并產生持續病毒應答(SVR)，可以很好的減緩甚至阻斷丙肝肝硬化患者的病情進展，尤其在1期肝硬化的作用更為明顯，提示我們在臨床工作只要有抗丙肝病毒的適應證無明顯禁忌證需盡早有效的行抗病毒治療，使得丙肝肝硬化患者獲得最大的收益。