腎臟脂肪檢測技術在糖尿病患者中的應用

華宇琳, 張宇楊, 王 晨, 孫 紅, 施畢旻

(1. 蘇州大學附屬第一醫院 內分泌科, 江蘇 蘇州, 215000; 2. 蘇州大學, 江蘇 蘇州, 215000;3. 蘇州大學附屬獨墅湖醫院 內分泌科, 江蘇 蘇州, 215000)

脂肪腎的概念[1]早在1900年已被提出，但直到1982年MOORHEAD J F等[2]才首次提出脂質腎毒性假說，指出腎臟脂質代謝紊亂與腎臟疾病進展有關，從此腎臟脂質沉積才逐漸受到重視。腎臟脂質以脂滴的形式積累，其主要成分為甘油三酯，當腎臟甘油三酯的積聚異常，超過了腎組織的氧化能力時，過量的脂質便沉積于腎臟形成脂肪腎。同時，腎臟細胞內脂代謝穩態失衡會產生腎臟脂毒性。腎臟脂毒性可表現為腎臟細胞炎癥反應、氧化應激、線粒體功能障礙等[3]，誘導腎小球、腎小管及腎間質損傷，進而導致腎臟形態及功能改變，最終引起終末期腎病。既往研究[4]表明，腎臟異位脂質沉積可能是加重糖尿病腎損傷的一個重要因素，可引起固有腎細胞受損，最終導致糖尿病腎病(DKD)的發生及發展。通常, DKD的病理改變主要表現為腎小球系膜基質增多、基底膜增厚和腎小球硬化、近端腎小管上皮細胞空泡變性、腎小管萎縮及間質炎癥細胞浸潤等，但腎臟脂質沉積并未被歸納到典型DKD病理改變。近年來，越來越多的研究發現, DKD患者存在明顯的腎臟脂質沉積，并且脂質沉積引起的腎臟脂毒性在DKD的發病機制中有重要作用。因此，認識脂肪腎、早期識別腎臟脂質沉積，并判斷其與DKD進展程度、臨床分期的關系，都為腎臟脂毒性的防治提供了新的思路。現就腎臟脂肪檢測技術及其在糖尿病患者中的應用進行綜述。

1 腎臟活檢(油紅O染色法)

目前，腎臟活檢油紅O染色法是腎臟脂肪檢測的金標準，也是最敏感的方法[5]。油紅O為脂溶性染料，在脂肪內能高度溶解，可使甘油三酯等中性脂肪著色。早在1936年, KIMMELSTIEL P等[6]在尸檢時使用油紅O染色法觀察腎組織發現，糖尿病患者的腎組織中有異位脂質沉積。另有研究[7]顯示，糖尿病患者腎臟系膜細胞、足細胞和腎小管細胞內均有脂質聚集。HERMAN-EDELSTEIN M等[5]在DKD患者中進行腎活檢研究脂質沉積和脂質代謝基因的關系，結果發現，與正常對照組比較, DKD患者的腎臟細胞脂質沉積增加，這與脂質代謝相關基因的異常表達有關，并與腎小球濾過率、炎癥因子有顯著相關性。此外，MISHRA R等[8]對糖尿病小鼠使用油紅O染色法發現，其腎組織中有脂質沉積，過量的脂質沉積(超過脂肪組織的氧化降解能力)可通過酯化作用轉化為甘油三酯，沉積在腎組織并引起脂毒性，加重腎損傷[9]。由此可見，腎活檢技術對糖尿病腎臟病理改變的認識有重要作用，可對疑似為DKD的患者進行準確早期的診斷和治療，有利于患者的預后[10]。然而腎活檢是一種有創操作，會存在出血、感染等潛在并發癥風險[11]。據統計，約3%的活檢患者出現肉眼可見的血尿, 0.9%的患者需要輸血[12], 且腎活檢作為一種有創操作，會給患者造成不同程度恐懼心理，導致其術中血壓升高，心率增快，不能配合手術[13], 因此有禁忌證的患者并發癥風險明顯增高，應避免腎活檢。雖然腎活檢和組織染色是評價腎臟病理改變的金標準，但因其侵入性和存在并發癥的風險，所以迫切需要非侵入性、無創性的檢測方法[14]。

2 非侵入性檢測技術

2.1 超聲檢查

超聲是目前腎臟脂肪檢測最常用的無創性技術之一，也是腎實質性疾病的首選成像方式[15]。超聲檢測脂肪主要應用的是聲反射原理，將超聲發射至體內，并在組織中傳播，當正常組織和脂肪組織的聲阻抗產生一定差異時其組成的界面會發生反射及散射，將此信號接收處理，以波形、曲線或圖像的形式顯示和記錄成超聲波。由于各組織形態、運動狀況和對超聲的吸收程度不同，回聲具有某些特性，結合病理與臨床，可對患病部位的性質做出判斷。B超因方便快捷、無電離輻射和費用較低等優點，已成為診斷和評估內臟脂肪的重要工具。B超診斷內臟脂肪有以下特征: ① 可見致密點狀高回聲; ② 深部即遠場回聲衰減。研究表明，腎周和腎竇脂肪沉積可以使用超聲進行檢查，是目前較常用的無創性檢查技術。LAMACCHIA O等[16]對2型糖尿病(T2DM)患者進行分組，根據尿白蛋白與尿肌酐的比值，將患者分為正常組、微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組，并進行超聲檢查，結果發現，微量及大量白蛋白尿組存在腎周圍脂肪沉積，腎周圍脂肪沉積是腎損傷的獨立危險因素，可直接影響腎功能，且腎竇內脂肪沉積是運動誘導蛋白尿的獨立危險因素。雖然超聲可檢測腎周及腎竇內脂肪，但對于腎實質內的脂肪檢測具有一定局限性。此外，超聲檢查依賴操作者經驗，視野較小，具有一定的主觀性[17], 對輕中度脂肪沉積診斷敏感度較低，無法對內臟脂肪進行準確定量[18]，因此超聲檢查具有一定局限性。

2.2 CT檢查

CT檢查也是目前檢測腎臟脂肪及疾病的無創性檢測技術之一。CT檢查具有較高的空間及密度分辨力，可顯示腎臟形態、大小及密度的改變，因為脂肪組織的CT值為負值(-2 000～0 HU), 所以脂肪組織主要表現為CT值降低(-100 HU以上)，與脂肪含量呈線性正相關。依據這一原理可對腎臟脂肪進行識別和分級。研究[19]表明，CT可以顯示腎臟腫瘤內和血栓內的脂肪密度和腎臟內的脂肪結節。研究[20]表明, CT檢查可以鑒別腎臟腫塊性質，對于腎臟脂肪性腫瘤的鑒別有重大意義。既往研究[21]顯示, CT檢查可區別腎透明細胞癌與腎血管平滑肌脂肪瘤，可見CT檢查對于鑒別腎臟組織的脂肪成分有重要作用。但腎臟放射學文獻缺乏對腎臟異位脂質沉積的特殊描述，目前尚未在糖尿病患者腎臟脂肪檢測中應用[22]。此外，盡管CT檢查具有準確率高、無創、三維觀察等優勢，無人為誤差，且對于中重度內臟脂肪的診斷具有較高的特異度，但CT檢查輻射性較強，且價格稍高，亦不適合縱向隨訪[23]。

2.3 磁共振成像(MRI)(Dixon技術)

Dixon技術是一種能夠在MRI上分離水和脂肪的新方法[24]，首次應用于1984年。該技術能夠通過梯度回波序列(GRE)獲得2個獨立圖像，一種是水和脂肪信號同相(IP)的圖像，另一種是水和脂肪信號為180°的反相(OP)圖像[25]。對2個圖像的簡單處理可生成純脂肪圖像(FO)和純水圖像(WO)[26]。Dixon技術的其中一個優點是可以用于梯度及自旋回波技術，包括二維、三維成像，另一個優點是可以快速捕獲時間，這使Dixon有獨特的能力來量化感興趣區域(ROI)內的脂肪量，對IP和OP圖像處理后, WO和FO圖像重建[27]。在傳統Dixon技術基礎上，還創新出兩點Dixon、三點Dixon技術及多點Dixon成像技術，其可基于水和脂肪的化學位移特性，從多源圖像中提取脂肪圖像，為肥胖、DKD等臨床疾病提供額外有價值的診斷信息[28]。目前, Dixon技術已被成功用于評估腎臟病變內的脂肪含量[29], 而信號強度指數(SII)和脂肪分數(FF)已被證明在評估病變內脂肪含量方面有良好的有效性。ROSENKRANTZ A B等[30]研究表明, SII值越大, FF值越大，腎組織中脂肪含量越高。實驗[31]表明，透明細胞腎細胞癌的脂肪幾乎不產生陰性CT上的衰減值或T1加權圖像上的明亮信號，但可以被Dixon檢測到，表明Dixon既能檢測組織內脂肪含量，也能檢測細胞內脂肪含量。LI S R等[32-33]實驗也同樣證明, Dixon技術可用于分析腎細胞內脂質含量。自從DE VRIES AP首次描述糖尿病腎小管上皮細胞中存在脂質沉積，多項研究已證明，臟脂質沉積可在DKD的發病機制中起重要作用，此外DE VRIES AP 教授發現在肝臟、胰腺和腎臟中都存在脂質沉積，且腎臟中脂質含量最少。YOKOO T等[34]研究發現，使用Dixon技術測量出的T2DM患者腎臟脂質含量較健康人多，且使用Dixon技術檢測出腎臟脂肪異位沉積的T2DM患者人數也顯著增多，表明使用基于Dixon技術的MRI技術可以無創地測量腎臟脂質含量，且腎臟FF與肥胖具有相關性。WANG Y C等[35]將T2DM患者分為正常尿蛋白組和微量白蛋白尿組，結果發現，微量白蛋白尿組的腎臟FF高于正常蛋白尿組和健康對照組，而正常蛋白尿組和健康對照組的腎臟FF比較，差異無統計學意義(P>0.05)。盡管目前關于Dixon技術檢測糖尿病患者腎臟脂質沉積的研究及文獻并不多見，但與其他檢測方法相比，非侵入性的Dixon技術具有明顯優勢，且上述文獻并未對腎臟脂肪含量與腎功能相關指標進行分析，也未對DKD各臨床分期患者進行脂肪腎的檢測，這為未來研究腎臟脂質沉積與腎功能、臨床分期及病情進展提供了方向。然而, Dixon技術亦有其不足之處，因為腎臟不斷進行水的重吸收、濃縮和稀釋，所以腎臟的水含量、腎灌注、腎血流量及小管液的流動均可影響Dixon相關指標[36], 為避免移動偽影造成的影響，患者需配合呼吸運動及屏氣，加之射頻場強大的致熱效應及吸附力，體內有金屬物品的患者及不能配合呼吸的患者無法進行檢查。目前Dixon技術價格略高，會對患者造成一定經濟負擔，從而限制患者進行該技術的檢查。

3 小 結

目前，越來越多的糖尿病患者存在腎臟脂肪代謝紊亂，導致腎臟脂肪異位沉積，這將對腎臟造成無法挽回的損傷。因此，早期發現并干預腎臟脂代謝紊亂對糖尿病腎臟病變患者有重要意義。總之，活檢、CT檢查、B超檢查存在有創、感染出血等并發癥風險和主觀性強、敏感度差、輻射傷害等不足，而MRI具有無創、精準和可定量等優勢，并且從腎臟脂質檢測技術的介紹中可知，無創Dixon腎臟脂肪磁共振成像可能是一種有效診斷腎臟異位脂肪沉積的方法，可為腎臟脂質沉積的診治提供依據，也可對DKD患者的腎臟病理改變進行評估，從而盡早發現糖尿病患者腎臟損傷，并盡早進行干預，避免其病情進展而導致腎衰竭。