食管黏膜下腺導管腺瘤3例臨床病理觀察

宋姍姍，陳 昊，張 強，聶艷紅

食管黏膜下腺導管腺瘤(esophageal submucosal gland duct adenoma, ESGDA)是一種罕見的食管良性腫瘤，內鏡下表現為黏膜的隆起性病變，多呈廣基息肉樣或帶蒂息肉狀生長，超聲內鏡下表現為黏膜下層邊界清楚的低回聲團，易與炎性息肉、惡性腫瘤或其他腫瘤混淆，僅內鏡檢查無法明確其性質。多數學者認為ESGDA來源于食管黏膜下腺導管[1-2]，其起源與Barrett食管無關，目前國內外多為個案報道，且有多種命名[3-4]。本文回顧性分析3例ESGDA的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復習相關文獻，旨在提高內鏡醫師和病理醫師對該病變的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017～2021年連云港市第一人民醫院診治的3例ESGDA患者的臨床資料，對患者進行電話隨訪，隨訪截至2021年11月15日。3例均由兩名高年資病理醫師重新復核診斷。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體包括CK5/6、CK7、CK8/18、p63、SMA、CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6，以上試劑均購自廣州安必平醫藥科技公司，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 診斷標準[5](1)多個腺性囊腫被內層腺上皮和外層基底細胞覆蓋；(2)大量的腺樣囊腫中可見多層上皮和乳頭狀突起，無明顯細胞異型性；(3)伴有腺泡萎縮；(4)伴有間質淋巴細胞浸潤和聚集。以上4條標準需同時滿足。

2 結果

2.1 臨床特征3例患者多為腹部不適或體檢發現，無明顯臨床癥狀。3例患者均為男性，年齡分別為42、69、44歲，平均年齡52歲。3例病變均位于食管下段，最大徑范圍3～10 mm，平均最大徑6.7 mm(表1)。內鏡顯示均為黏膜下隆起性病變，超聲內鏡示黏膜下低回聲結節，例1性質待定，例2考慮平滑肌瘤？囊腫？例3考慮囊腫可能。所有患者均接受內鏡黏膜下剝離術治療。

表1 3例食管黏膜下腺導管腺瘤的臨床及超聲內鏡特征

2.2 病理特征低倍鏡下病變位于黏膜下層，邊界清楚。黏膜表面被覆正常或增生的鱗狀上皮，病變由大小不一、擴張的腺腔或囊腔排列組成。腔內可見紅染無結構分泌物，病變周圍間質內可見大量淋巴細胞浸潤，偶見淋巴濾泡形成。黏膜下腺泡可增生、萎縮或嗜酸性變等。高倍鏡下病變由雙層細胞組成，內層細胞呈柱狀、立方或扁平，細胞質嗜酸性、核小，位于細胞底部，可增生為多層上皮或乳頭狀結構；外層為基底層細胞，梭行、扁平狀或立方形，細胞質嗜酸性、稀少或透明。兩層細胞形態溫和，未見病理性核分裂，異型性小(圖1～4)。

圖1 食管黏膜下腺導管腺瘤黏膜表面見鱗狀上皮增生 圖2 食管黏膜下腺導管腺瘤由多個腺腔囊腔構成，襯雙層上皮伴內層增生，局灶乳頭狀突起 圖3 食管黏膜下腺導管腺瘤內層上皮增生，乳頭狀結構 圖4 食管黏膜下腺導管腺瘤間質炎細胞浸潤及腺泡萎縮 圖5 食管黏膜下腺導管腺瘤雙層細胞CK7陽性，EnVision法 圖6 食管黏膜下腺導管腺瘤基底層p63陽性，EnVision法

2.3 免疫表型3例ESGDA內層細胞CK7(圖5)、CK5/6、CK8/18胞膜或胞質陽性，基底層細胞CK7(圖5)、CK5/6胞膜或胞質陽性，p63胞核陽性(圖6)，SMA胞質陽性，CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC和MUC6均陰性，Ki-67增殖指數﹤1%。

2.4 預后采用電話進行隨訪，隨訪截至2021年11月，3例患者分別隨訪51、30、11個月，均無復發，預后佳。

3 討論

ESGDA發病率低，臨床癥狀多不明顯，患者多以腹部不適或體檢偶然發現，其癥狀是由食管炎引起還是ESGDA引起尚無證據[5-6]。ESGDA起源于食管黏膜下腺，食管黏膜下腺是食管所特有的，縱行分布于整個食管，雖然個體間存在差異，但多集中于上段食管和下段食管[7]，這也是3例ESGDA位于食管下段的主要原因。食管黏膜下腺與唾液腺和乳腺組織相似，呈導管-小葉系統，雙層結構，而ESGDA具有類似的組織學結構。本組患者主要發生于中老年男性，表明ESGDA可能需要長期發展的過程[5]。

內鏡下ESGDA表現為黏膜的隆起性病變，最大徑3～10 mm，平均最大徑6.7 mm，易與平滑肌瘤、囊腫、炎性纖維性息肉、腺癌等混淆，無法明確其性質，均行內鏡黏膜下剝離術治療。術后鏡下顯示病變由多量大小不一的腺腔或囊腔構成，囊腔的內層腺上皮細胞可增生為多層細胞，或呈乳頭狀凸出于腔內，外層基底層細胞呈梭行整齊排列于外周，周圍間質炎細胞浸潤。免疫組化標記內層細胞CK7、CK8/18陽性，腺上皮分化，基底層細胞p63、CK5/6陽性，肌上皮及鱗狀上皮分化，兩層上皮CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6均陰性，表明無黏液分泌功能，以上組織學免疫表型與黏膜下腺導管上皮一致，而腺泡標志物陰性，這表明ESGDA可能只起源于食管黏膜下腺導管，而非腺泡，這與已發表的報道相符[1, 5, 8-9]。正常黏膜下腺周圍可見淋巴細胞浸潤，這可能也是病變周圍間質內見大量淋巴細胞浸潤的原因。此外，周圍黏膜下正常腺泡可見萎縮或增生，可能是間質炎癥刺激或ESGDA與周圍正常黏膜下腺體存在的一個動態的變化過程。ESGDA的Ki-67增殖指數低，與其良性生物學行為相符。

日常工作發現食管導管囊腫相對比較常見，其組織學形態與ESGDA類似。有學者[5]將ESGDA與食管黏膜下腺導管囊腫進行對比分析，對ESGDA提出4條診斷標準，對食管黏膜下腺導管囊腫提出新的標準定義：最大徑≥2 mm的食管黏膜下單個或多個囊腫，并最終得出結論認為食管黏膜下腺導管囊腫是ESGDA的前期病變。按照上述診斷標準，可對兩者鑒別。超聲內鏡下ESGDA還易與平滑肌瘤、炎性纖維性息肉等混淆，平滑肌瘤由分化良好但雜亂分布的梭行細胞呈編織狀排列，炎性纖維性息肉則為富于血管的纖維性組織增生伴大量嗜酸性粒細胞浸潤，ESGDA由雙層上皮細胞構成，三者在顯微鏡下均有特征性形態，易鑒別。鑒于ESGDA可呈管狀結構，還需與食管腺癌鑒別。食管腺癌呈浸潤性生長，癌細胞具有明顯的異型性，核分裂多見，免疫組化染色示基底層細胞缺失，ESGDA細胞無異型或僅輕度異型性，具有特征性的雙層結構。但食管腺癌和ESGDA可能存在共同的組織起源。雖然80%的食管腺癌與Barrett食管有關[10-11]，但也有文獻報道[12-13]，其可能來源食管黏膜下腺泡和導管，并報道了黏膜下腺體導管可見原位癌成分。

此外，ESGDA多位于食管下段，需與食管-胃交界部的胃良性上皮性腫瘤(胃腺瘤)鑒別。胃腺瘤在內鏡下也呈息肉樣隆起，組織學上分為四型：腸型、小凹型、幽門型、泌酸型。腸型腺瘤亦呈腺管狀，且周圍間質炎細胞浸潤，但以遠端胃居多，細胞多為異型增生的腸化上皮構成；小凹型腺瘤與ESGDA的腺體均為囊性擴張，但具有典型的黏液帽，且黏蛋白5AC、PSA染色陽性；幽門型、泌酸型腺瘤與ESGDA胞質均嗜酸性，但前兩者腺體相互吻合成條索狀，不規則分支的小管狀，其中可見散在的壁細胞，不同程度的表達黏蛋白，可發展成腺癌[14-16]，以上均是鑒別的要點，需緊密聯系臨床、組織學形態及免疫表型。

本組患者預后良好，目前尚不確定ESGDA是否存在從腺瘤進展為腺癌的過程，目前已有關于食管固有腺導管分化的低級別腺癌的報道，食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮來源，相應的腺癌可呈單一上皮的腺管狀或乳頭狀結構，也可呈分化良好的雙層小管結構[9, 17-19]。但鑒于兩者的報道均罕見，且均為個案報道，缺乏大病例的追蹤，因此尚不能證實兩者存在動態發展的過程，目前文獻報道的ESGDA患者均預后良好，未見復發或惡變。

綜上所述，ESGDA起源于食管黏膜下腺導管，具有腺導管組織學及免疫表型特征，預后良好。加深對ESGDA的認識，有利于診斷及鑒別診斷。