伴砂粒體型鈣化的胃腺癌2例

周文斌，張 前，楊路路，王勁松，黃文斌，趙建華

例1，男性，78歲，因上腹部不適及咳嗽咳痰入院。胃鏡檢查見胃角潰瘍，病理示中分化管狀腺癌，行遠端胃切除+區域淋巴結清掃+殘胃-空腸畢Ⅱ氏結腸前吻合術。實驗室檢查示：血清鈣和磷酸鹽均未見異常。患者一般狀況良好，術后隨訪29個月，未見復發及轉移。例2，男性，69歲，因上腹部不適2個月余入院。胃鏡示：賁門胃體潰瘍，病理示：中低分化腺癌，遂行全胃切除+空腸-試管Roux-en-Y吻合術。實驗室檢查示：血清鈣和磷酸鹽未見異常。患者一般狀況良好，術后隨訪30個月，未見復發及轉移。

病理檢查眼觀：例1，遠端胃切除標本1個，胃竇小彎側見一隆起型腫物，大小4 cm×3 cm，中央稍凹陷，腫物切面灰白色，質地中等，腫瘤組織侵及胃壁全層。例2，全胃切除標本1個，胃體小彎側有一大小3 cm×2 cm潰瘍，潰瘍深0.8 cm，潰瘍切面灰白色，質地中等，累及胃壁全層。鏡檢：2例組織學形態基本相同，均表現為腫瘤由大小不一、形態不一致的管狀腺體組成，并侵及胃壁漿膜下層。腺上皮呈柱狀，細胞核為桿狀，核質比高，細胞異型明顯，核分裂象多見。2例腫瘤最顯著的特征為腫瘤區域內可見廣泛的砂礫體形成，砂礫體呈嗜堿性，圓形到橢圓形，中央有分層，邊緣不規則，局限于腺腔中，間質中未見(圖1～4)。腫瘤周圍胃黏膜未見砂礫體(圖5)。脈管內未見癌栓，例2神經周圍見癌組織侵及。免疫表型：2例CDX2、CD10、MUC2、MLH1、MSH2、MSH6(圖6)和PMS2均呈(+)，MUC6、MUC5AC、HER-2、CgA、Syn均陰性，2例Ki-67增殖指數分別為20%和25%。

圖1 例1，腫瘤主要由分化好的管狀腺體組成，腺腔內可見砂礫體 圖2 管狀腺腔內見砂礫體型鈣化，間質未見砂礫體 圖3 例2，中分化腺癌浸潤肌層，腺腔內可見大量砂礫體 圖4 高倍顯示腺腔內鈣化呈同心圓或層狀排列 圖5 腫瘤周圍胃黏膜為慢性萎縮性胃炎伴腸化，未見砂礫體 圖6 腫瘤細胞呈MSH6(+)，EnVision兩步法

病理診斷：(胃竇、胃體)中～高分化管狀腺癌伴砂礫體型鈣化形成，癌組織侵及胃壁漿膜下層，脈管內未見癌栓，例1神經周圍無癌組織累及，例2神經周圍見癌組織累及，淋巴結均未見癌轉移(分別為0/19和0/21)。

討論腫瘤性鈣化并不少見，主要以營養不良性鈣化發生于壞死和出血區域內，或以砂礫體形式存在于某些腫瘤中，如甲狀腺乳頭狀癌、卵巢漿液性癌、腦膜瘤、十二指腸類癌等[1-4]。胃癌發生鈣化較少見，約占外科手術切除標本的0.5%，占尸檢病例的4.4%～10.2%，大多為黏液腺癌，表現為黏液池內彌漫或斑片狀鈣化[5-6]。胃腺癌伴砂粒體型鈣化非常少見，由Fukuda等于1922年首次報道，截至目前外文文獻報道10例[5-11]，而中文文獻尚未見報道。

伴砂礫體型鈣化的胃腺癌發病年齡45～82歲，平均60.2歲。男性明顯多于女性(7 ∶3)，腫瘤主要位于胃竇和幽門，其次為賁門或胃食管交界處[5-11]。臨床表現主要為食欲減退、體重減輕和上腹部疼痛等，與普通型胃腺癌無明顯區別。雖然可以通過腹部X線平片、鋇劑檢查、CT掃描和普通超聲檢查發現胃癌內鈣化，尤其是彌漫性鈣化，但由于砂礫體體積小，這些普通檢測方法常難以檢出，需行內窺鏡超聲檢查等先進技術檢出。

大體上，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌以潰瘍蕈傘型多見，其次為潰瘍或蕈傘型，腫瘤體積較大，最大徑4.5～7.0 cm，平均6.0 cm。組織學上，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌均為管狀或乳頭狀腺癌，高～中分化，Lauren分型為腸型腺癌。組織學特征除了腫瘤組織內廣泛分布的砂礫體外，其他組織學形態與普通型胃癌無明顯區別。砂礫體大多數分布于腺腔內，僅3例間質內也查見砂礫體，而周圍非腫瘤性胃黏膜內未見砂礫體。2例淋巴結內可見砂礫體。本組2例砂礫體鈣化均位于腺腔內，組織學類型為中～高分化管狀腺癌，免疫組化表達CD10、MUC2和CDX2等腸型標記，形態學及免疫表型均支持腸型腺癌。本組2例HER-2均陰性，而錯配修復蛋白檢測為微衛星穩定型，盡管病例數少，但和普通型胃腺癌表現出明顯的差異。

關于胃腺癌鈣化的機制目前尚不清楚。Murayama等[8]報道的病例中組織學上腫瘤內可見到小群嗜銀細胞，超微結構顯示腫瘤細胞內可見圓形神經分泌型顆粒，腫瘤組織內PTH水平高，他們認為內分泌活性與砂礫體性鈣化之間存在密切關系。本組2例組織學均未見明確的嗜銀細胞存在，免疫組化也未見神經內分泌標記表達。也有研究認為是胃缺血壞死繼發的血液供應不足導致細胞呼吸和二氧化碳生成減少，造成病變區域相對堿性，而鈣鹽因幾乎不溶于堿性溶液，隨后鈣鹽沉淀形成鈣化。但有研究認為砂礫體可能是來自于腺腔內壞死或變性的腫瘤細胞形成的晶體灶[10]。

骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)是從脫鈣的骨基質中克隆的一種軟骨和骨誘導因子，是轉化生長因子-β超家族的一員。Hatakeyama等[12]研究顯示BMP存在于非骨組織內，并誘導含豐富軟骨的骨組織形成。Bai等[1]發現BMP-1在有砂礫體的甲狀腺乳頭狀癌組織中表達增加；Kawahara等[6]也發現BMP-2、4和6在伴砂礫體型鈣化的胃腺癌中表達，這些研究結果提示BMP可能在砂礫體形成中發揮作用。Hirota等[13]報道巨噬細胞產生的骨橋蛋白在乳腺癌的鈣化灶包括砂礫體的發生中具有重要作用。Kawahara等[6]發現腫瘤性腺體內的大多數砂礫體和巨噬細胞表達骨橋蛋白，因此，他們認為骨橋蛋白可能是砂礫體形成的重要因素。

有研究發現具有彌漫型鈣化的胃黏液腺癌患者的發病年齡相對較輕，比無鈣化的胃黏液腺癌患者預后好。然而，伴砂礫體型鈣化的胃腺癌患者預后是否優于無砂礫體型鈣化的胃腺癌由于目前報道的病例數較少尚不清楚。淋巴結轉移是惡性腫瘤預后不良的一個重要臨床病理參數，文獻報道的伴砂礫體型鈣化的胃腺癌中僅1例有淋巴結轉移和1例有肝臟轉移，本組2例均無淋巴結轉移，提示伴砂礫體型鈣化的胃腺癌預后可能好于普通型胃腺癌，但還需要積累更多有隨訪信息的病例才能明確。

總之，伴砂粒體型鈣化的胃腺癌是胃腺癌的一種罕見而有趣的現象，組織學類型上以分化好的管狀或乳頭狀腺癌為主，淋巴結轉移相對較少。關于砂礫體型鈣化的臨床病理學意義目前尚不清楚，需要累積更多有隨訪信息的病例報道進一步明確。