個體化預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的列線圖模型建立和評價

李 娟，蔡和花，王志強，陳桂華，吳曉艷，劉茜洋

哮喘為兒童常見的慢性呼吸系統疾病，國內近年流行病學調查顯示其發病率呈逐年增高趨勢，作為一種以氣道高反應、慢性氣道炎癥及氣流受限為特異性表現的疾病，不僅病情較難控制，而且整體病程較長、容易反復發作[1-2]。對于學齡期哮喘兒童而言，若不能有效控制病情，不僅會影響學業完成，還極易危害兒童身心健康，加重家庭、社會負擔[3-4]。如何有效預測學齡期哮喘兒童治療預后是臨床研究的熱點及難點。近年來臨床預測模型被逐步應用于臨床相關疾病的預測中，并取得了較好的效果，特別是列線圖模型，不僅簡潔明了，還能夠整合較多的預測因子，個體化預測患者預后。為了進一步分析影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的危險因素，并構建與之對應的列線圖，評價該模型的準確有效性，筆者團隊特進行本研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月1日—2021年1月1日于我院就診的7～14歲學齡期哮喘兒童1657例，年齡(10.97±3.21)歲，病程(2.12±0.18)年。入選標準：所有患兒診斷符合哮喘診斷標準[5]；所有患兒臨床資料完善；所有患兒未合并嚴重肝腎功能障礙性疾病,未合并惡性腫瘤及無血液病史。所有患兒行抗炎、平喘等規范化哮喘治療及哮喘健康教育管理。

1.2研究方法 對所有納入研究的患兒每個月定期電話隨訪1次，隨訪時間1年，剔除隨訪過程中丟失的患兒，根據1年后哮喘控制測試(ACT)評分分為控制良好組(ACT評分≥20分)及控制不良組(ACT評分<20分)，利用多因素Logistic回歸分析探討導致患兒預后不良的危險因素，基于R語言構建7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的列線圖模型，并利用Bootstrap方法及臨床決策曲線驗證該模型的準確性。

1.3觀察指標及評價方法 觀察指標包括患兒相關臨床特征資料，包括身高、體質量、既往病史、親屬疾病史等，同時根據美國胸科協會調查表[6]調查患兒與哮喘發病相關的問題；每個月固定電話隨訪記錄患兒是否按照出院指導規范用藥，若1個月內未按照出院指導規范用藥超過5次，定義為不規范用藥；ACT評分由受過相關培訓的副高級別以上醫師進行評價，ACT評分要求患兒回憶4周內的5個問題，5個問題用5分標尺法進行評價，≥20分為控制良好，<20分為控制不良。患兒反復發生呼吸道感染的診斷標準為至少滿足下面3項中的1項：①每年發生的下呼吸道感染>2次；②每年10月到次年2月發生的呼吸道感染≥1次；③每年發生的上呼吸道或下呼吸道感染≥6次。

2 結果

2.1一般結果 本研究1657例患兒隨訪1年中途失訪11例，其中10例跟隨父母前往外地定居，未再回我市繼續隨訪，1例所留聯系電話更換無法聯系。最終納入控制良好組患兒932例，控制不良組患兒714例。

2.2控制良好組和控制不良組患兒一般臨床特征比較 控制良好組和控制不良組患兒在哮喘病程、體質量指數、父母吸煙史、親屬哮喘病史、不規范用藥、反復呼吸道感染史、變應性鼻炎史、飼養寵物、家里有蟑螂方面差異存在統計學意義(P<0.05，P<0.01)，見表1。

表1 控制良好和控制不良的7～14歲學齡期哮喘兒童一般臨床特征比較

2.3影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的多因素Logistic回歸分析 影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的危險因素為親屬哮喘病史、父母吸煙史、反復呼吸道感染史、變應性鼻炎史及不規范用藥(P<0.01)，見表2。

表2 影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的多因素Logistic回歸分析

2.4列線圖模型的構建 采用R語言構建預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的列線圖模型，從列線圖每個指標橫軸上的值做垂線與評分標尺上的值相交獲得一個分數，所有指標獲得的分數相加即為該患兒發生不良預后的風險值，見圖1。

圖1 預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的列線圖模型

2.5列線圖預測模型的受試者工作特征(ROC)曲線 構建的列線圖模型預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的能力較強，其中曲線下面積(AUC)為0.862，95%CI為0.71，0.93，見圖2。

圖2 預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的列線圖模型受試者工作特征曲線

2.6Bootstrap方法驗證列線圖模型的準確性 Bootstrap方法重復抽樣1000次驗證列線圖模型，發現校準曲線的平均絕對誤差為0.017，說明校準曲線與理想曲線貼合良好，見圖3。

圖3 Bootstrap方法驗證預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后列線圖模型

2.7臨床決策曲線 臨床決策曲線顯示：當列線圖模型預測閾值為0.07～0.86時該模型圖的適用性最佳，見圖4。

圖4 預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后列線圖模型的臨床決策曲線

3 討論

近年來針對學齡期哮喘兒童發病率的調查顯示，其整體發病率呈現出逐年增高的趨勢，目前雖然隨著哮喘規范化治療在全國的大力推廣，成人哮喘規范化治療程度較前顯著提高，但是兒童哮喘因諸多客觀因素，其規范化治療仍任重而道遠，特別是對于7～14歲的學齡期哮喘兒童而言，若哮喘控制不佳，可造成氣道不可逆狹窄、氣道重塑和肺功能不可逆損傷，并極易造成社會、家庭及學校的多重負擔[7-12]。因而明確何種因素會導致學齡期哮喘兒童病情控制不佳，并予針對性干預，不僅有利于患兒預后，還具有重大的社會價值。

如何個體化預測學齡期哮喘兒童預后，對可能影響患兒預后的因素進行量化，是臨床研究的熱點也是難點。近些年，列線圖模型逐漸被應用于臨床疾病預后的預測中，該模型的優點在于能夠整合多種危險因素，將相應的危險因素進行量化，并且能夠進行圖形化、可視化展示，從而在達到個體化預測效果的同時，還能讓人更為直觀簡潔的了解。在本研究中，筆者團隊分析影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的危險因素，得出影響7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后的危險因素為親屬哮喘病史、父母吸煙史、反復呼吸道感染史、變應性鼻炎史及不規范用藥。基于上述危險因素，構建能夠個體化預測哮喘患兒治療預后的列線圖模型，并且通過ROC曲線、Bootstrap方法驗證列線圖模型的準確性及通過臨床決策曲線驗證其有效性，得出該列線圖模型能夠準確預測7～14歲學齡期哮喘兒童治療預后，且具有較高的臨床決策價值。

針對導致學齡期哮喘兒童治療預后不佳的危險因素進行分析，多項研究顯示哮喘可能為多基因遺傳疾病，具有哮喘家族史的患兒哮喘治療預后不良可能性更大[13-14]；相關研究顯示，被動吸煙會導致哮喘患兒體內白細胞介素-13分泌異常增加，從而誘發哮喘[15]；兒童哮喘的發生與特應性體質密切相關，在臨床中變異性鼻炎患兒哮喘發生率亦升高；在哮喘的治療中控制呼吸道感染非常重要，兒童哮喘的發生與呼吸道病毒感染密切相關，哮喘加重患兒呼吸道病毒陽性檢出率高達80%，分析呼吸道感染誘發哮喘的原因為：呼吸道病毒導致局部黏膜細胞損傷壞死脫落，而上皮的脫落導致皮下神經末梢暴露，在鼻腔內病原體或分泌物刺激下，上述細胞分泌特異性IgE從而誘發哮喘[16-17]；哮喘需要長期規律性用藥控制病情，一旦藥物使用不規律，極大可能導致哮喘控制不佳[18-20]。

綜上，構建的列線圖模型可有效預測7～14歲學齡期兒童哮喘治療預后，進而行促使患兒規范用藥、促使其父母戒煙、預防呼吸道感染等針對性干預措施，可有效改善患兒預后。