芎芍膠囊治療PCI 術后再狹窄的臨床療效和安全性的Meta 分析

許貴鵬,林寶虹,毛澤春,張 淼

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)包括經皮腔內冠狀動脈成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)和冠狀動脈內支架植入術,已成為治療冠心病的有效方法。然而,PCI 術后的再狹窄一直是限制PCI 長期療效的主要因素之一。近年來,研究表明,藥物洗脫支架可以顯著降低再狹窄率。然而,在“現實世界”環境中,PCI 術后病人的臨床結果并不像我們預期的那么樂觀[1]。冠心病病人在PCI 術后往往恢復較慢,部分原因是其復雜的冠狀動脈病變、慢性并發癥如糖尿病等,進而導致更頻繁的心絞痛復發。因此,需要進一步加強對PCI 術后人群的綜合干預。從病理過程來看,再狹窄屬于中醫理論中的“心脈梗阻”和“血瘀”范疇。正如本課題組早期的實驗和臨床研究表明,具有活血作用的中藥制劑芎芍膠囊對抑制PCI 術后再狹窄具有有益的改善作用[2-3]。在這些結果的基礎上,本課題組按照循證醫學(EBM)的原則進行了一項系統評價分析,以進一步證明常規西藥和芎芍膠囊聯合治療預防PCI 術后的有效性和安全性。本系統評價對冠心病PCI 術后病人多項結局指標進行定性定量分析,為冠心病病人PCI術后中西醫聯合治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.2 研究對象 符合世界衛生組織(WHO)制定的冠心病診斷標準[4],中醫辨證屬血瘀型(包括氣虛血瘀等復合證型)[5],有行PCI 介入手術治療指征支架置入術成功的冠心病病人。性別、年齡及人種均不限。

1.3 干預措施 對照組使用臨床常規的抗凝、降脂西藥治療或者常規西藥聯合安慰劑治療;試驗組在對照組基礎上加用芎芍膠囊或者安慰劑治療。

1.4 排除標準 ①PCI 術后移植血管病變;②嚴重左主干病變、嚴重心功能不全[射血分數(EF)＜35%]、嚴重瓣膜性心臟病、嚴重未控制的高血壓;③胰島素依賴型糖尿病,合并嚴重肝、腎、造血系統、神經系統等原發性疾病及精神病、惡性腫瘤;④妊娠或哺乳期婦女;⑤參加其他臨床試驗或拒絕簽署知情同意書;⑥試驗設計存在明顯缺陷、錯誤、資料不詳及未按規定用藥;⑦藥物不能耐受或過敏;⑧重復發表研究。

1.5 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據資源系統(WanFang Data)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)等數據庫,檢索時限為2001 年1 月1 日—2021 年12月31 日,中文檢索策略為:“芎芍膠囊”OR “芎芍”AND “冠心病”OR “冠心病經皮冠狀動脈介入治療”OR “PCI 術后”OR “中西醫”OR “中醫藥”,英文檢索策略為"Xiongshao capsule"OR"Xiongshao"AND"coronary heart disease" OR"percutaneous coronary intervention" OR" PCI" OR" Chinese and western medicine" OR"traditional Chinese medicine",由2 名研究者進行獨立檢索完成并合議,如有異議,與第3 方討論解決。

1.6 主要結局指標 ①心絞痛復發率:復發心絞痛的病人占該組總人數的百分率,根據心絞痛發作的部位、誘因、性質、持續時間、伴隨癥狀、緩解方式、與勞累的關系等判斷是否為心絞痛;②再狹窄發生率:冠狀動脈造影示介入治療術后殘余狹窄＜50%,隨訪時冠狀動脈造影示管腔直徑狹窄≥50%;③終點事件發生率:各終點事件嚴重度排序從大到小依次為死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動脈搭橋手術、重復血管成形術,當病人發生1 個以上臨床終點事件時選擇最嚴重事件進行分析;④血瘀證積分:根據量表觀察兩種方案術前及術后隨診期間血瘀證積分的變化;⑤最小管腔直徑:術前、術后即刻及術后隨訪時6 個月冠狀動脈造影病變血管最小管腔直徑變化;⑥狹窄程度:術前、術后即刻及術后隨訪時6 個月冠狀動脈造影病變血管狹窄程度變化;⑦不良反應發生率:出現心律失常、粒細胞減少、胃痛、胃脹、惡心嘔吐、食欲不振、頭痛頭暈、皮膚潮紅及口干舌燥等不適癥狀。

1.7 統計學處理 使用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析,二分類變量用相對危險度(RR)作為測量指標,連續變量采用均方差(MD)作為測量指標,上述指標均給出95%置信區間(CI)。應用χ2檢驗分析研究結果間的異質性,若P＞0.1,I2＜50%,采用固定效應模型;若P≤0.1,I2≥50%,采用隨機效應模型。如果異質性過大,進行敏感性分析,或僅進行描述性分析。漏斗圖表示潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 最初檢索獲得129 篇文獻,剔重后獲得文獻89 篇,通過閱讀題目和摘要進行初篩,共剔除62 篇文獻,得到27 篇文獻進行復篩;復篩時認真閱讀文獻全文,剔除不符合文獻20 篇,最終得到RCT 7 篇[6-12]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 納入7 篇文獻涉及938例病人,其中,對照組464 例,試驗組474 例。1 篇研究[11]未提供男女病人比例數據。對納入研究中對照組和試驗組病人的年齡、性別、病程等基本信息進行統計分析,差異無統計學意義(P＞0.05),基線可比。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價 對所納入的7 篇RCT 用Cochrane 評價手冊[13]的風險偏倚評估工具進行方法學質量評價,內容包括:①隨機序列的產生;②是否應用分配方案的隱藏;③是否存在測量偏倚;④是否存在實施偏倚;⑤是否存在隨訪偏倚,是否數據結果完整;⑥是否存在選擇性報告偏倚;⑦是否描述了其他偏倚的來源。具體結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險總結圖

圖3 偏倚風險比例圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 心絞痛復發率 有4 項研究[8-11]對心絞痛復發率進行了報道,異質性檢驗,P=0.40,I2=0%,說明異質性可接受,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組心絞痛復發率比較,差異有統計學意義[RR=0.30,95%CI(0.23,0.40),P＜0.000 01],提示試驗組在降低心絞痛復發率方面優于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組心絞痛復發率比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 再狹窄發生率 6 項研究[6-8,10-12]對再狹窄發生率進行了報道,異質性檢驗,P=0.09,I2=48%,說明異質性可接受,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組再狹窄發生率比較,差異有統計學意義[RR=0.56,95%CI(0.45,0.70),P＜0.000 01],提示試驗組在降低再狹窄發生率方面優于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組再狹窄發生率比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 終點事件發生率 4 項研究[8-11]報道了終點事件發生率,異質性檢驗,P=0.97,I2=0%,說明異質性可接受,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組終點事件發生率比較,差異有統計學意義[RR=0.47,95%CI(0.33,0.67),P＜0.000 1],提示試驗組在改善終點事件發生率方面優于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組終點事件發生率比較的Meta 分析森林圖

2.4.4 血瘀證積分 4 項研究[9-12]報道了血瘀證積分,經異質性檢驗,P=0.08,I2=55% ,說明異質性可接受,采用隨機效應模型。結果顯示:試驗組與對照組血瘀證積分比較,差異有統計學意義[MD=-5.92,95%CI(-7.74,-4.10),P＜0.000 01],提示試驗組在改善血瘀證積分方面優于對照組。詳見圖7。

圖7 兩組血瘀證積分比較的Meta 分析森林圖

2.4.5 最小管腔直徑 4 項研究[7-10]報道了PCI 治療前后的最小管腔直徑,異質性檢驗,P=0.22,I2=32%,說明異質性可接受,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組最小管腔直徑比較,差異有統計學意義[MD=0.47,95%CI(0.35,0.59),P＜0.000 01],提示試驗組在改善最小管腔直徑方面優于對照組。詳見圖8。

圖8 兩組最小管腔直徑比較的Meta 分析森林圖

2.4.6 狹窄程度 2 項研究[9-10]報道了治療前后的狹窄程度,經異質性檢驗,P=0.31,I2=3%,說明異質性可接受,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組狹窄程度比較,差異有統計學意義[MD=-13.71,95%CI(-18.09,-9.33),P＜0.000 01],提示試驗組在改善狹窄程度方面優于對照組。詳見圖9。

圖9 兩組狹窄程度比較的Meta 分析森林圖

2.4.7 不良反應發生率 2 項研究[8,10]報道了不良反應發生率,異質性檢驗,P=0.74,I2=0%,說明異質性較小,采用固定效應模型。結果顯示:試驗組與對照組不良反應發生率比較,差異無統計學意義[RR=1.55,95%CI(0.26,9.24),P＞0.05],提示試驗組與對照組在誘發或改善病人不良反應發生方面無明顯差異。詳見圖10。

圖10 兩組不良反應發生率比較的Meta 分析森林圖

2.5 發表偏倚 對納入研究數最多的再狹窄發生率進行漏斗圖分析,結果顯示,6 項研究對稱性分布較差,說明有一定的發表偏倚存在。詳見圖11。

圖11 再狹窄發生率漏斗圖

2.6 敏感性分析 對使用隨機效應模型的血瘀證積分進行敏感性分析,去除任何一項研究后,與未剔除之前的結果進行比較,Meta 分析結果均顯示,兩組差異有統計學意義(P＜0.05),統計學意義未改變,提示穩定性較好,表明結果較穩定可靠。

2.7 安全性分析 本研究納入的7 篇RCT 中,有2篇[8,10]報道了試驗中發生的不良反應:試驗組有3 例(共236 例)出現了不良反應,如粒細胞減少等,發生率為1.27%,對照組2 例(共230 例)出現了消化道不良反應,如胃部不適、胃脹、胃痛等,發生率為0.86%,試驗組和對照組病人血壓、心率,血、尿和糞便常規檢查以及肝腎功能與開始時測量結果比較,差異均無統計學意義,提示應用芎芍膠囊治療冠心病PCI 術后具有一定的安全性。

3 討 論

Gruntzig 在1977 年9 月進行了世界上第1 例PTCA,開啟了介入心臟病學的重要時代。此后30 余年,PTCA 及隨后發展起來的血管內支架植入術在世界范圍內迅速普及,成為冠心病的主要有效療法之一。盡管無需開胸即可實現冠狀動脈血運重建,但再狹窄已成為限制PCI 長期療效的主要因素,通常發生在PCI 術后6～9 個月。有研究統計,目前PCI 術后再狹窄率由PTCA 時代的30%～50%降低并維持在20%～35%的水平。近年來,藥物洗脫支架的應用顯著降低了高危病人的再狹窄率,為預防再狹窄做出了巨大貢獻,但是否會增加遠期血栓的發生率仍有爭議[14-15]。此外,藥物洗脫支架在實際應用中的再狹窄率仍需進一步求證更新。

PCI 術后再狹窄的機制與球囊擴張或支架植入引起的動脈血管壁損傷、隨后的血小板黏附聚集、生長因子的釋放、血管平滑肌細胞的遷移和增殖、細胞外基質的積聚以及內膜增生和血管重塑等因素有關。這一病理過程類似于中醫學中的“心脈阻塞”和“血瘀證”。中醫藥在防治冠心病PCI 術后再狹窄方面的療效逐漸受到認可的研究報道也越來越多,已有研究證實,再狹窄與血瘀證有一定的關系,濃縮血府逐瘀丸與再狹窄的發生有關,血府逐瘀方是經典活血方,能抑制再狹窄形成,減少PCI 術后復發性心絞痛,緩解血瘀癥狀;然而,血府逐瘀丸組和安慰劑組的再狹窄率差異無統計學意義,這可能與樣本量較小有關[16-17]。川芎-赤芍藥對是血府逐瘀湯的核心藥對,為相須增效的代表性藥對,是陳可冀院士治療冠心病PCI 術后的常用藥對,進一步將其簡化為有效成分川芎醇和芍藥苷,二者即組成芎芍膠囊。實驗研究表明,芎芍膠囊能顯著抑制動物冠狀動脈損傷模型的內膜增生和血管重塑[18-19]。考慮到這些前期基礎研究結果,本研究進一步對臨床活血化瘀中藥制劑芎芍膠囊治療PCI 介入術后再狹窄的有效性和安全性進行評價,為芎芍膠囊治療PCI 介入術后再狹窄提供循證醫學依據。

本研究納入對照組使用臨床常規的抗凝、降脂西藥治療或者常規西藥聯合安慰劑治療,試驗組在對照組基礎上加用芎芍膠囊的RCT,并對其進行系統評價。結局指標有心絞痛復發率、再狹窄發生率、終點事件發生率、血瘀證積分、最小管腔直徑、狹窄程度、不良反應發生率。Meta 分析結果表明,與對照組相比,以芎芍膠囊聯合常規西藥治療的試驗組在心絞痛復發率、再狹窄發生率、終點事件發生率、血瘀證積分、最小管腔直徑和狹窄程度方面均有明顯改善,且差異有統計學意義(P＜0.05),不良反應方面兩組差異無統計學意義(P＞0.05),說明在常規西藥的基礎上加用芎芍膠囊治療效果更加穩定可靠,無不良反應增加,安全性較高。

早期的體內體外研究表明,芎芍膠囊可通過抑制球囊血管成形術后內膜增生而阻礙病理性血管重塑,證實芎芍膠囊是一種有效的口服抗再狹窄藥物[18,20]。在迄今為止測試的不同種類的藥物中,西羅莫司和紫杉醇這兩種在涂層支架中顯示出療效的藥物與芎芍膠囊具有相似的抗增殖作用。然而,這兩種藥物都通過不同的分子機制發揮作用。西羅莫司抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),這是一種參與細胞外有絲分裂信號轉導的酶,而紫杉醇能穩定微管并將細胞阻滯在細胞周期的M 期[21]。這些結果為確定芎芍膠囊分子靶點的進一步機制探索研究提供了有力的支持和科學依據。

4 小 結

隨著介入治療的普及,中西醫結合對冠心病PCI治療后病人的干預是否有益已越來越受到關注。本系統評價結果表明,芎芍膠囊聯合常規西藥治療能明顯減少冠心病病人PCI 術后心絞痛的復發,并在一定程度上抑制再狹窄的形成,具有廣闊的應用前景。然而,這種聯合治療是否能改善PCI 術后病人的長期預后并降低臨床終點事件的發生率仍需進一步證實。鑒于此,需要開展更多大樣本、多中心、雙盲、安慰劑對照、高質量的隨機對照試驗進一步加以驗證。