通脈養(yǎng)心丸治療冠心病療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

羅陸瑩,陳召起,邢作英,王 寧,熊 珊,宋歡歡,安宜沛,趙安社,王永霞

冠心病是心血管內(nèi)科常見(jiàn)的疾病,是因動(dòng)脈粥樣硬化引起心臟血管管腔狹窄,從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧、壞死而引起的疾病。有些病人無(wú)明顯臨床癥狀,有些可見(jiàn)胸悶、胸痛、心慌、心悸、乏力等,當(dāng)血管?chē)?yán)重狹窄時(shí)可使病人突發(fā)心肌梗死,常因救治不及時(shí)使病人死亡。通脈養(yǎng)心丸是治療冠心病的中成藥之一,由炙甘草湯合生脈飲組方而成,由天津中醫(yī)藥大學(xué)阮士怡教授研制、張伯禮院士主持完成。通脈養(yǎng)心丸于1965年研制成功,在臨床中已有50 余年的應(yīng)用歷史,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)估其有效性及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①篩選關(guān)鍵詞包含“通脈養(yǎng)心丸、冠心病、系統(tǒng)評(píng)價(jià)”的文獻(xiàn),無(wú)語(yǔ)言、盲法限制;②符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn);③能獲得原文(包含療效評(píng)價(jià)指標(biāo))或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù);④試驗(yàn)組采用通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合西藥治療,對(duì)照組采用西藥治療或模擬劑治療,試驗(yàn)組與對(duì)照組西藥治療所用藥物、療程、劑量均要求保持一致;⑤至少含有以下結(jié)局指標(biāo)之一:心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、安全性指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床試驗(yàn)研究的文獻(xiàn),包括綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及理論探討類文獻(xiàn);②試驗(yàn)組或?qū)φ战M采用通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合具有相似功效的中成藥;③無(wú)法獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究;④雷同或存在抄襲的研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 均明確診斷為冠心病,符合4 種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),分別為世界衛(wèi)生組織(WHO)的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》、2007 年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南》、2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、2008 年《心血管疾病防治指南和共識(shí)》。

1.3 干預(yù)措施 ①對(duì)照組采用西藥治療:1 篇文獻(xiàn)對(duì)照組使用單一西藥,試驗(yàn)組為通脈養(yǎng)心聯(lián)合與對(duì)照組相同的單一西藥治療;5 篇文獻(xiàn)對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療,試驗(yàn)組為通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療,試驗(yàn)組與對(duì)照組的西藥用藥方案及劑量完全一致。②對(duì)照藥為中成藥:1 篇文獻(xiàn)對(duì)照組使用中成藥,試驗(yàn)組采用通脈養(yǎng)心丸。③對(duì)照組采用模擬劑:2 篇文獻(xiàn)對(duì)照組采用通脈養(yǎng)心丸模擬劑,試驗(yàn)組為通脈養(yǎng)心丸。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed、維普、the Cochrane Library 中有關(guān)通脈養(yǎng)心丸治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),并輔以手工檢索。中文檢索關(guān)鍵詞為“通脈養(yǎng)心丸”“冠心病”“Meta 分 析”;英 文 檢索關(guān)鍵詞為“coronary heart disease”“Tongmai Yangxin Pill”“meta analysis”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018 年5 月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta評(píng)價(jià)。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)表示。若試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性較大時(shí)(P≤0.1,I2≥50%)則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;若異質(zhì)性較小時(shí)(P＞0.1,I2＜50%),則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到中文文獻(xiàn)17 篇,無(wú)英文文獻(xiàn),無(wú)手工檢索文獻(xiàn),排除2 篇不能明確分析通脈養(yǎng)心丸在冠心病治療中作用的文獻(xiàn)、3 篇雷同文獻(xiàn)、3篇通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合具有相似功效的中成藥的文獻(xiàn)、1篇無(wú)法獲得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)文獻(xiàn),通過(guò)閱讀全文,共納入8 篇文獻(xiàn),涉及854 例病人,所有文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià) 納入的8 篇文獻(xiàn)中,7篇文獻(xiàn)[1-5,7-8]在分類方法中采用隨機(jī)分類法,1 篇文獻(xiàn)[6]未提及分類方法;1 篇文獻(xiàn)[3]提及分配隱藏及盲法;1 篇文獻(xiàn)[3]提及退出、脫落、剔除病例;2 篇文獻(xiàn)[1,3]為多中心臨床試驗(yàn);1 篇文獻(xiàn)[3]提及隨訪及失訪情況,所有文獻(xiàn)中均未提及樣本含量的計(jì)算。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛療效 7 篇文獻(xiàn)[1-2,4-8]報(bào)道了心絞痛療效,各研究組間異質(zhì)性較大(P=0.006,I2=67%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,兩組心絞痛療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29,95%CI(1.12,1.49),P=0.000 4],表明試驗(yàn)組在改善心絞痛療效方面優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組心絞痛療效比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 心電圖療效 6 篇文獻(xiàn)[1-3,5-7]報(bào)道了心電圖療效,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較小(P=0.64,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,兩組心電圖療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.38,95%CI(1.22,1.56),P＜0.000 01],表明試驗(yàn)組心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖2。

圖2 兩組心電圖療效比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候療效 4 篇文獻(xiàn)[1-3,5]報(bào)道了中醫(yī)證候療效,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究間異質(zhì)性較大(P=0.04,I2=88%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示,兩組中醫(yī)證候療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.56,95%CI(1.03,2.38),P=0.04],表明試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組中醫(yī)證候療效比較的Meta 分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng) 6 篇文獻(xiàn)[1,3-7]提及不良反應(yīng)情況,僅1 篇文獻(xiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)[5],其中對(duì)照組1 例,試驗(yàn)組3 例,均為胃脘部不適,改為飯后服藥后癥狀消失,無(wú)其他不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 選擇通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛臨床療效繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,結(jié)果顯示,漏斗圖左右不完全對(duì)稱,說(shuō)明存在發(fā)表偏倚,可能與納入樣本量少有關(guān)。詳見(jiàn)圖4。

圖4 心絞痛臨床療效分析漏斗圖

3 討 論

本研究納入的大多數(shù)文獻(xiàn)采用了心絞痛、心電圖進(jìn)行療效評(píng)價(jià),均未將心血管死亡事件發(fā)生率及死亡率納入主要結(jié)局指標(biāo)。本研究Meta 分析結(jié)果顯示,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通脈養(yǎng)心丸或單獨(dú)使用通脈養(yǎng)心丸治療冠心病均可進(jìn)一步改善冠心病的臨床癥狀、中醫(yī)證候療效、心電圖療效。而在不良反應(yīng)方面,有6 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了不良反應(yīng)描述,涉及4 例病人,不良反應(yīng)以消化道及胃腸道癥狀為主,改為飯后服藥后以上癥狀自行緩解。因此,可建議病人飯后口服通脈養(yǎng)心丸。

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”范疇,最早見(jiàn)于《金匱要略》,并且提出了冠心病的發(fā)病主要是“陽(yáng)微陰弦”。通脈養(yǎng)心丸具有益氣養(yǎng)陰、通脈止痛的功效,現(xiàn)代臨床藥理研究表明,通脈養(yǎng)心丸具有抗氧化、抗炎、抗心肌細(xì)胞缺氧性損傷的作用[9]。在臨床中通脈養(yǎng)心丸治療冠心病取得了很好的療效,通脈養(yǎng)心丸治療冠心病的RCT逐年增多,且研究更系統(tǒng),文獻(xiàn)納入更規(guī)范,提示中醫(yī)藥臨床研究對(duì)于藥物療效評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨向于科學(xué)、系統(tǒng)、規(guī)范及合理化。

由于本研究納入文獻(xiàn)樣本量較小,并且未對(duì)隨訪記錄進(jìn)行相關(guān)描述,對(duì)心血管事件發(fā)生率及死亡率等終點(diǎn)指標(biāo)也未進(jìn)行說(shuō)明。因此,本Meta 分析僅能說(shuō)明通脈養(yǎng)心丸聯(lián)合西藥在改善病人心絞痛、中醫(yī)證候、心電圖療效方面比復(fù)方丹參片有效,而對(duì)于能否降低病人死亡率及心血管事件發(fā)生率方面不明確。通脈養(yǎng)心丸不良反應(yīng)多表現(xiàn)在胃腸道方面,更改口服方法后不良反應(yīng)緩解,說(shuō)明通脈養(yǎng)心丸不良反應(yīng)少,安全性高,病人耐受性好。然而,由于納入文獻(xiàn)較少,樣本量較小,因此,今后應(yīng)積極開(kāi)展多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲臨床研究,提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性及臨床研究的準(zhǔn)確性。