2型糖尿病患者脂聯素、GA/HbA1c比值與周圍神經病變的相關性研究

趙維麗 徐運強 鄭盼盼 劉蓓 楊會芳 王哲 李坤

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。2013年我國慢性病及其危險因素監測顯示≥18歲人群糖尿病患病率為10.4%[1]。2021年12月國際糖尿病聯盟(IDF)發布的第10版全球糖尿病概覽顯示每10個20～79歲的成年人中就有1名糖尿病患者，全球糖尿病患者總數達5.37億人，我國糖尿病患者超1.4億，位居世界第一，亟需加大干預力度。糖尿病周圍神經病變 (diabetic peripheral neu-ropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一[1]。DPN起病隱匿，臨床表現多樣，主要累及感覺、運動和自主神經，引起疼痛、麻木及自主神經功能紊亂，促進足部潰瘍的形成，誘發糖尿病足、動脈閉塞等疾病的發生，甚者有截肢的風險[2]。因此，DPN早期診斷和治療對改善患者生活質量和減少死亡具有重要意義。脂聯素(adiponectin，APN)是脂肪組織分泌的一種內源性生物活性多肽或細胞因子，人體內的APN由244個氨基酸組成，由一個N端的膠原樣結構域和C端的與補體C1q相似的球狀結構域組成，在血漿中以三聚體、六聚體和多聚體三種形式存在[3]，其中多聚體是主要生物活性形式，對改善胰島素敏感性具有重要作用[4]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是目前評價糖尿病患者血糖控制情況的金標準，能反映2～3個月血糖控制的水平[5]。而糖化白蛋白(GA)對短期內血糖變化比HbA1c敏感，反映患者2 ～3周內的血糖控制情況。有文獻報道GA/HbA1c能夠較好地反映血糖波動，及時監測 GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療[6]，血糖波動是DPN的危險因素[7]。本研究以T2DM合并DPN患者人群為研究對象，通過對患者APN水平和GA/HbA1c比值的檢測來探討其與DPN的相關性，以期發現疾病診斷的新指標，為該疾病早期的風險評估和管理提供依據，達到有效預防和積極控制疾病發生發展的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2021年7～12月住院且具有完整納入項目臨床信息和神經功能檢查資料的2型糖尿病患者120例為研究對象，男62例，女58例；年齡15～82歲，平均(56.24±13.74)歲。由專業醫師根據患者臨床資料及(NCS)做出診斷結果，120例T2DM患者中檢出NPDN組患者47例(NPDN組)、DPN組患者73例(DPN組)。本研究經本院倫理委員會批準,所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 (1)合并糖尿病急性并發癥；(2)妊娠期及哺乳期女性、有過敏史；(3)無糖尿病史，因頸腰椎病變、感染性多發性神經炎、慢性酒精中毒、外周血管疾病和遺傳等其他原因所致的周圍神經病變者；(4)合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全者；(5)合并自身免疫性疾病或患有惡性腫瘤、血液疾病等其他類重大疾病者。

1.3 診斷標準 T2DM的診斷標準均符合2017版中國2型糖尿病防治指南[1]。DPN診斷符合《2017版中國2型糖尿病防治指南》DPN診斷分層中“確診”標準[1]：有糖尿病遠端對稱性多發性神經病變的癥狀或體征，同時存在神經傳導功能異常。診斷依據：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5 項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。

1.4 研究方法 收集研究對象的一般臨床資料，包括性別、年齡、DM病程、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、有無吸煙和飲酒史等，計算體重指數(BMI)。 所有患者于確診當日晚餐后禁食8～10 h，次晨空腹抽取靜脈血，采用美國貝克曼庫爾特AU5800自動生化儀測定APN、GA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B(apoB)、血清總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)水平；HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀高效液相色譜法測定HbA1c水平；采用放射免疫分析法測定空腹胰島素(FIns)、C肽水平；各項生化指標均由檢驗科專業技術人員檢測，以確保結果真實可靠。所有患者行神經電生理檢查，患者取仰臥位，確保檢測室安靜、整潔、溫度適宜，由專業醫師使用上海諾誠電氣NeuroCare-D1肌電圖誘發電位儀聯合美國Neurotron Neurometer CPT檢測儀測定雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經的運動傳導速度，雙側正中神經、尺神經的感覺傳導速度和波幅。

2 結果

2.1 一般臨床生化指標比較 2組患者的年齡、性別、BMI、SBP、TG、TC、apoA1、apoB、HDL-c、LDL-c、Cr、FIns及C肽水平比較，差異無統計學意義(P<0.05)。DPN組患者DM病程、DBP、BUN的水平均高于NDPN組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間臨床生化指標比較

2.2 2組患者APN、血糖相關指標比較 DPN組血清APN水平明顯低于NDPN組(P<0.01)。DPN組FPG、GA、GA/HbA1c比值高于NDPN組(P<0.05)。見表2。

表2 組間APN、血糖相關指標檢測結果比較

2.3 T2DM并發DPN的多因素Logistic回歸分析 以是否并發DPN為因變量，DM病程、DBP、BUN、APN、FPG、GA、GA/HbA1c作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示DM病程(OR=1.135，95%CI=1.028～1.254，P=0.012)和APN(OR=0.213，95%CI=0.103～0.440，P<0.001)及GA/HbA1c(OR=20.855，95%CI=1.467～296.413，P=0.025)是T2DM并發DPN的獨立危險因素。見表3。

表3 T2DM患者發生DPN的危險因素分析

2.4 Pearson相關分析APN水平與其他指標的相關性 Pearson 相關分析顯示，血清APN水平與DM病程、DBP、BUN、FPG無相關性，與GA、GA/HbA1c呈負相關(P<0.001)。見表4。

表4 Pearson相關分析APN水平與其他指標的相關性

2.5 ROC曲線分析獨立危險因素對T2DM并發DPN的預測能力 繪制受試者工作特征(ROC)曲線的結果顯示,APN對DPN患病預測的曲線下面積(AUC)為0.893(95%CI 0.836～0.950，P<0.001)，敏感度為80.9% ，特異度為80.8%。DM對DPN患病預測的曲線下面積(AUC)為0.715(95%CI 0.619～0.811，P<0.001)，敏感度為61.6% ，特異度為78.7%。GA/HbA1c比值對DPN患病預測的曲線下面積(AUC)為0.808(95%CI 0.725～0.890，P<0.001)，敏感度為78.1% ，特異度為70.2%。見圖1。

圖1 DM、APN、GA/HbA1c預測DM并發DPN能力的ROC曲線分析

3 討論

DPN是糖尿病最常見和最復雜的慢性并發癥之一。目前隨著檢測儀器的先進及簡便性，糖尿病患者感覺及運動神經受損的數量及程度均可被檢出，我國該病患病率約為51.1%[8]，數量龐大。DPN病因和發病尚未明確，目前主要認為是神經生長因子缺乏、機體氧化應激、血管功能障礙、糖脂代謝紊亂等因素綜合作用的結果[9]。APN是一種脂肪細胞特異性分泌蛋白，參與葡萄糖、脂質的代謝[10]。動物相關科學研究顯示，隨著體質量不斷增加、體內血糖代謝異常可導致APN水平明顯下降[11]。APN在肥胖、糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、代謝失調等疾病中受到廣泛研究，且在患者中可見較低水平的血清APN[12]。類似的臨床研究顯示糖尿病及胰島素抵抗者，隨著體內血糖水平增高APN下降的更為顯著[13]。本研究結果顯示T2DM并發DPN患者的血清APN水平明顯下降且低于正常對照組，與上述文獻報道一致，同時結果顯示APN與DM病程、DBP、BUN、FPG呈負相關。有研究表明APN在細胞培養和動物模型中的神經保護作用，可能與APN對神經毒性損傷的神經元保護特性有關[14]，且能通過抑制促炎因子、增加抗炎因子的表達來參與神經系統的免疫反應[15]。本研究結果中Logistic回歸分析顯示APN是導致T2DM患者并發DPN的獨立危險因素，提示血清APN水平降低可能是DPN的原因之一，可能與低水平APN致炎性因子及活性氧釋放，導致神經細胞結構及功能障礙有關。ROC曲線的結果顯示， APN對DPN患病預測的AUC為0.893，敏感度為80.9%，特異度為80.8%，提示對患者的血清APN水平監測可能是預測DPN的一個較好的臨床指標。

國內外關于GA/HbA1比值與T2DM相關性的研究較多，而GA/HbA1c比值與DPN的相關研究國內外文獻均較少。GA/HbA1c作為一個校正指標，較GA的半衰期更短，能夠反映比GA周期更短的血糖波動情況，GA/HbA1c比值越高，提示血糖控制越差[16]。近年來有研究發現GA/HbA1c比值與2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發生和進展呈顯著正相關[17]。DPN是常見的的糖尿病微血管病變，餐后血糖升高是糖尿病微血管病變的重要病因[18]，而GA/HbA1c是反映餐后血糖的敏感性指標[19]。本研究中數據顯示，DPN病變組患者GA、HbA1c、GA/HbA1c 水平明顯升高于NDPN組，且與病變嚴重程度成正相關，差異具有統計學意義。ROC曲線的結果顯示，GA/HbA1c比值對DPN患病預測的AUC為0.808，敏感度為78.1%，特異度為70.2%，因此我們可以認為監測GA/HbA1c比值對于預測DPN的發生有一定的作用。

綜上所述，APN水平和GA/HbA1c比值是T2DM合并DPN患者患病的獨立危險因素，且APN水平降低和GA/HbA1c 比值升高可能在以后的臨床實踐中成為更有價值的監測指標，為DPN患者的早期預防和治療提供理論依據，但本研究存在樣本量較小的局限性，還需大量的臨床探索證實。