支氣管哮喘與情緒障礙的中西醫研究進展

林宛璐，盧峰

（1.福建中醫藥大學第二臨床醫學院，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350001）

0 引言

支氣管哮喘由多種細胞和細胞組分參與的氣道高反應性炎癥性疾病；我國哮喘發病率逐年上升，已經成為世界上哮喘死亡率最高的國家之一[1]。抑郁表現為情緒低落、興趣減退、思維緩慢、語言動作減少和遲緩、失眠等。焦慮是指一種緊張不安的狀態，常有心慌、恐懼、擔憂、惴惴不安等癥狀，甚則引起多汗、心動過速等迷走神經興奮的表現。哮喘是一種病程長、遷延不愈的慢病，患者常流露出抑郁、焦慮等情緒。大量研究表明，哮喘與抑郁間或存在共同發病機制，使用治療哮喘的藥物或可加重焦慮抑郁情緒。

1 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的流行病學特征

2019年《柳葉刀》發表中國成人肺部健康研究（CPH-Study）：在我國20歲以上人群中約有4.2%患哮喘，全國約有哮喘人口4500萬，其中約有1.1%的人患氣流受限，達1300萬。不同性別、城市與農村之間的患病率差異無統計學意義。只有1/4的哮喘患者報告曾被醫生診斷。接受過正規的吸入性糖皮質激素治療的哮喘患者僅有5.6%。研究顯示：與哮喘患病有關的環境因素和生活方式因素有：吸煙、使用生物燃料、暴露于高濃度PM2.5顆粒、在家暴露于霉菌、異常體重和受教育程度、過敏性鼻炎史、父母呼吸道疾病史等。[2]房莉穎等[3]對128 例門診及住院支氣管哮喘患者研究顯示，哮喘并發抑郁狀態的患者占 46.9% 。

在臨床中，越來越重視社會-心理-生物醫療模式。哮喘作為身心疾病也受現代社會快速發展和工作、生活壓力加大等因素，加上疾病經濟負擔重，疾病重復發作和加重引起的生活質量下降，以及患者本身的體質因素的影響，伴發抑郁、焦慮越來越多。孔艷玲于今年一項對哮喘患者179例及其主要照顧179例作為研究對象進行焦慮、抑郁情況調查及相關因素分析提示，哮喘患者廣泛存在焦慮、抑郁等心理癥狀,影響因素：照顧者的抑郁和焦慮評分高、藥物治療效果及副作用、醫保種類、婚姻不幸福、哮喘控制評分低、居住環境差等[4]。Joaquín Sastre等[5]納入了3182名西班牙中度至重度哮喘患者，依據醫院焦慮和抑郁量表評分，調查哮喘伴抑郁、焦慮情況，分別有24.2%和12%的哮喘患者伴有焦慮和抑郁。

中醫研究方面，楊惠琴[6]等將305例支氣管哮喘急性發作的患者分為寒哮、熱哮、風痰哮、燥邪傷肺、肝郁5型，了解哮喘患病率，性別分布，證型構成比，誘發因素構成比，不同證型與情緒障礙的相關性等。結果顯示：女性哮喘患者占64%，證型主要有肝郁、燥邪傷肺、熱哮，誘因以外感、過敏、情志為主。哮喘伴抑郁的患病率為48.9%.哮喘伴抑郁患者以肝郁型為主占75.8%，燥邪傷肺型占20.1%。哮喘伴抑郁主要與肝郁相關。哮喘發作誘因中情志因素占23%。怒傷肝，肝氣犯肺，肺氣不能肅降則喘促氣急。說明情志因素與哮喘的發作存在一定相關性。

2 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的發病機制

2.1 中醫病因病機

哮喘即“哮病”“哮證”。在古籍中已有詳細記載。在東漢時期，《金匱要略》曰：“咳而上氣，喉中水雞聲”，對其發作時的癥狀做了闡述。而“哮喘”這一病名被首次提出，是在元代的《癥因脈治》中。至明代，醫家虞摶進一步區分了哮與喘，“哮以氣息言，喘以聲響言”。后世醫家總結出：“哮必兼喘，喘未必兼哮”，故一般統稱為哮喘。

郁哮等與情志失調有關。哮病有“伏痰”宿根，是發病基礎。外邪入侵，吸入煙霧花粉，飲食不當，情志失調，體虛病后是病因。《內經》曰：“木得土而達”。當情志不遂，肝失疏泄，肝氣郁結，木不疏土，或郁怒傷肝，肝氣橫逆，木旺乘土，脾失健運，痰濁內生，郁哮得發。有研究發現，肝主疏泄類似于西醫的下丘腦-垂體-腎上腺功能，此軸與哮喘、抑郁發病相關。“悲為肺之志”，過度悲傷使肺氣抑郁，《理虛元鑒》曰“肺氣一傷，百病風起，風則喘”，肺氣既傷，成為“潛病之臟”，邪從外入和情志內傷可致肺氣失宣。氣道攣急，風哮發作。抑郁等情緒變化可引起氣道植物神經紊亂、免疫力異常、組胺等物質釋放，出現氣道高反應性變化[7]。晁恩祥教授通過總結臨床經驗，提出“風哮”的病名，且以“風盛攣急”來解釋“風哮”的病機，其癥多見有鼻癢、咽癢等過敏反應癥狀，有“善行而數變”的特點。與各病因引起的免疫異常有關，包括情志失調，抑郁類似于“腎陽虛”，腎陽虛可致氣機郁滯，氣滯血瘀，水液運輸停滯，聚而生痰，互為加劇，致五臟失調，因寒誘發，加之素體陽虛，痰從寒化，寒哮發作。情志致病易傷心神，也易傷脾腎等，“悲哀憂愁則心動，心動則五臟六腑皆搖”。情志抑郁花火，木火刑金，或火熱之邪內侵，導致心火上炎致熱哮[8]。

對哮病的認知偏差可致抑郁，心神能調節、統攝情志，“任物者謂之心”，平素有心神不寧者，更易出現對疾病的認知偏差，可出現抑郁等情緒反應。王永炎院士提出了 “虛氣留滯”的創新病機概念-元氣虧虛，臟腑功能下降，可致氣血津液等發生郁滯，導致氣機郁滯、血液瘀滯、痰液凝聚、 經絡不暢的病理過程，強調以氣郁為先，氣虛為本，痰濁為漸，瘀血為著，毒熱為損的病理特點。有文獻報道了抑郁癥的新的發病機制-“虛氣留滯[9]，哮病繼發抑郁類似于“虛氣留滯”機制， 哮病的“虛氣留滯”可引起繼發性抑郁。“肺與大腸相表里”，《素問.咳論》曰“肺咳不已，大腸受之”。哮喘可影響大腸菌群和免疫，而腸與腦之間通過腸道菌群代謝產物如5-HT和免疫因子和迷走神經等進行雙向溝通，從而影響情緒，引發抑郁[10]。

2.2 西醫共病機制

2.2.1神經遞質5-羥色胺是一種廣泛分布于人體組織中重要的調節情緒的神經遞質，多分布于大腦皮層和神經突觸中。已知5-HT的缺乏或再攝取受抑制可引起情緒低落，興趣下降，緊張不安等表現，是抑郁癥的發病機制之一[11]。相關研究表明，5-HT及其轉運體（5-HTT）也與哮喘發作的相關。林玲[12]等對浙江臺州漢族哮喘病例與健康志愿者進行對比研究。研究結果表明：5-HTT 基因多態性兩組有顯著差異，5-HTT 的表達使哮喘伴焦慮的風險增加。Stin2.10等位基因攜帶者可能為發生哮喘易感因素。哮喘伴抑郁組 Stin2.10/Stin2.12、Stin2.12/Stin2.12 基因 頻率的表達和對照組差異有統計學意義。該研究表明哮喘和抑郁之間可能存在一定遺傳學發病機制。陳仁智[13]等認為SLC6A4基因的表達水平下降可能是哮喘及抑郁二者共病的機制之一。Yang, Yuan等[14]認為5-HTT基因多態性與哮喘和哮喘伴焦慮有關。

2.2.2下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPAA )和免疫HPAA 對人體各種活動起“總調節”作用。已經證實，哮喘患者吸入較大劑量二丙酸倍氯米松可抑制HPAA，15%的哮喘患者可能有顯著的抑制，導致一系列臨床表現，包括免疫異常、心理異常等[15]。HPAA軸參與過敏過程的反應，這可能也包括海馬等大腦區域的反應。動物實驗發現，過敏性鼻炎（AR）患者與海馬中的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素6 (IL-6)等的顯著上調有關，導致與AR相關的神經功能缺陷，包括抑郁、焦慮。AR與哮喘（ASthma）被稱為同一氣道，同一疾病，因此，支氣管哮喘與抑郁也可能存在同一機制[16]。神經內分泌與免疫之間存在雙向通道。心理壓力可以通過這種雙向關系改變免疫反應。心理應激原的刺激促使腎上腺分泌糖皮質激素。外周促炎細胞因子，也可刺激大腦，導致腎上腺釋放糖皮質激素。過多的抗炎應激激素，如皮質醇，會使宿主因相免疫受抑制，使人體易受感染。若HPAA功能異常，應激反應激活減少，可導致免疫炎癥性疾病，如過敏性哮喘。感染后人體細胞釋放的細胞因子，如腫瘤壞死因子a- (TNF -α)，白細胞介素IL-1、IL-6、干擾素(IFNs)可誘發精神不振、無法集中注意力、情緒低落、嗜睡、快感缺乏和食欲不振等抑郁癥狀[17]。免疫分子能夠影響HPAA反應，細胞因子和抑郁癥有關。有腫瘤患者在化療期間使用細胞因子可誘導抑郁發作，使用抗抑郁藥物可以預防這種抑郁發作。同樣，在精神心理疾病中，中樞細胞因子網絡被激活，也可影響HPAA。這種激活可能與壓力、遺傳易感性等有關[18]。

2.2.3其它發病可能機制Michael S Benninger等[19]提出“慢性喉咽迷走神經病變”。可能與迷走神經喉部分支的感覺障礙有關。其中傳入反射超敏反應是常見的機制，與感染、過敏、哮喘等有關。表現為慢性咳嗽。慢性咳嗽在沒有這些刺激的情況下仍會發生咳嗽。可能是通過迷走神經等通路，中樞致敏性增高。三環抗抑郁藥阿米替林在慢性咳嗽治療中有效。說明哮喘患者氣道感覺神經反射異常可通過迷走反射等通路使中樞致敏。氣道迷走神經反射異常可引發氣道痙攣，同時可能導致大腦中樞迷走神經過度表達。若大腦中樞迷走神經過度表達也會導致抑郁發病。Lewkowich等[20]提出動物模型身上研究哮喘與創傷后應激障礙(PTSD)的相關性。表明影響哮喘嚴重程度的因素也可能通過某種機制影響中樞神經免疫改變和行為表現。發現實驗哮喘動物大腦th17相關的炎癥介質顯著增加，觀察到血腦屏障受損的小膠質細胞改變，出現免疫細胞在腦內表達了炎癥反應。顯示哮喘與創傷后應激障礙的風險關系和共病相關性。另外某些哮喘患者糖皮質激素受體GR的結構和功能紊亂，也會影響哮喘患者的特質焦慮水平[21]。

3 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的治療

3.1 中醫治療

依據以下原則：發時治標，平時治本。由于痰濁是本病之宿根，故發時以宣肺豁痰為主，并根據癥候寒熱之屬性，或宣肺散寒，豁痰平喘或宣肺清熱，滌痰利氣。治本主要從肺、脾、腎著手，區別不同的癥候，補益肺脾，補土生金或肺腎雙補。其它治療方法有古方，針灸，學位埋線，貼敷法等。同時要做好院后預防復發。特別是伴有情緒障礙的患者，還要加強居家護理，增加治療依從性[22]。劉寶君等研究發現淫羊藿苷對皮質酮誘導的海馬神經元損傷有保護作用[34]，說明補腎中藥不僅對HPAA有改善作用，而且對其更高位調節系統海馬也有調節作用，而海馬和HPAA參與抑郁發生和哮喘發作，說明中藥溫補腎陽的方法對哮喘和抑郁有干預作用，并與改善HPAA功能相關。何沂[24]等從郁論治，以疏理肝氣、肝肺同調和祛風化痰為法，顯著減輕了患者的臨床癥狀，明顯改善了患者抑郁情緒。文中提到了活血化瘀治療與現代醫學認為哮喘患者氣道周圍處于高凝狀態相象[25]。王燕平等[26]以背部肺俞、大椎、定喘為主，再加用內關、印堂、三陰交、神門、百會等穴調神針刺治療，能夠有效減輕支氣管哮喘伴發抑郁癥狀。 還有醫者使用清風散、脫敏散、哮喘靈秘丹研究調整人體免疫機能而產生脫敏效應，從而達到根治哮喘的目的，那么哮喘伴抑郁可隨之好轉。

3.2 西醫治療

大量研究證明支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥，氣道炎癥在緩解期仍然存在。糖皮質激素對控制哮喘患者的氣道炎癥效果顯著。給藥方法以吸入為主，因此可長期使用糖皮質激素治療[27]。目前治療支氣管哮喘的藥物有長效（腎上腺素）β2受體激動劑，用短效（腎上腺素）β2受體激動劑如福莫特羅，短效毒蕈堿拮抗劑，如沙丁胺醇和異丙托溴銨溶液以及新的吸入性糖皮質激素藥物和制劑。T細胞2細胞因子抑制劑甲磺司特。甲磺司特可抑制白細胞介素IL-4、IL-5的產生和IgE的合成，減少嗜酸性粒細胞的浸潤，減輕氣道高反應性。該藥是我國研制的新藥，為口服制劑，安全性好。

臨床上選擇將5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥廣泛用于抗抑郁治療。吳蔚，凌學鋒[28]對支氣管哮喘伴焦慮抑郁患者60例進行黛力新干預研究，提出黛力新與信必可能聯合用于治療支氣管哮喘伴焦慮抑郁患者，對二者均有效。Tran Liem等[29]在另一項薈萃分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）艾司西酞普蘭對緩解成人哮喘伴抑郁沒有作用。Nasreen Sayed等[30]采用艾司西酞普蘭治療哮喘合并重度抑郁癥患。顯示與安慰劑相比，艾司西酞普蘭可顯著改善哮喘癥狀，減少糖皮質激素使用量。然而，兩組的抑郁癥狀改善程度差異無統計學意義。哮喘伴抑郁的治療仍有待進一步研究，中西醫結合治療有可能獲益。

4 結語

支氣管哮喘是與遺傳、環境因素、精神、神經、內分泌、免疫、抵抗力、疾病病情、健康狀態、康復等相互作用的復雜臨床疾患。心理因素通過影響神經-內分泌-免疫調節參與支氣管哮喘發病，同時影響哮喘治療的依從性。健康良好的心理可以減少發作次數，減輕發作的嚴重程度以及提高生活質量。支氣管哮喘是一個身心疾病，臨床中應對身心進行整合管理。西醫對各種分子機制的研究，靶向藥物的研究，規范預防和綜合管理技術等研究方面不斷取得成果，對哮喘與抑郁的共同發病機制也有很多報道。這對解決哮喘伴抑郁等消極影響因素提供了學術支撐。但實際臨床中對哮喘的心理影響因素缺乏了解，也缺乏必要的心理調適技術。中醫在哮病的病因病機、辯證分型，辨證論治等方面歷史悠久。因此，開展對哮喘與心理因素的關系、干預方法等方面的中西醫結合研究，將給患者的治療、管理帶來更多益處。