乳腺伴發腺樣囊性癌的腺肌上皮瘤1例并文獻復習

赫淑倩，周 萍，張貴慧，綦黃鵬，孫 青

乳腺腺肌上皮瘤是由雙相增生的腺上皮細胞及肌上皮細胞組成的少見腫瘤，由Hamperl[1]于1970年首次報道。由于腺肌上皮瘤具有惡性轉化及復發的趨勢，因此被認為是具有低度惡性潛能的腫瘤[2]。腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)屬于惡性上皮-肌上皮病變的特殊亞型，發生于乳腺者罕見。腺肌上皮瘤與AdCC皆屬于乳腺上皮-肌上皮性腫瘤，組織學有相似性，但兩種腫瘤分子特征不同，同時發生于乳腺非常罕見[3]。本文報道1例伴發AdCC的腺肌上皮瘤，腫瘤成分以腺肌上皮瘤為主，AdCC僅顯微鏡下可見，并結合相關文獻復習，探討腺肌上皮瘤與AdCC的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷，旨在進一步提高對這兩種乳腺罕見腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，62歲，2021年4月查體發現左側乳腺外上象限最大徑1 cm腫塊，邊界尚清，活動度差。腫塊周圍皮膚無皺縮，無紅腫及破潰。左側乳頭無凹陷，無乳頭溢液。血清學檢測：CEA 1.44 ng/mL(0～5.0 ng/mL)、CA125 18.2 U/mL(0～35.0 U/mL)、CA153 11.0 U/mL(0～31.3 U/mL)。

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，常規HE染色，鏡下觀察。一抗包括ER、PR、HER-2、p63、CK5/6、SMA、CK7、CD117、C-myc及Ki-67，免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。即用型抗體及EnVision試劑盒均購自福州邁新公司。用已知陽性片作為陽性對照；用PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 影像學特征左側乳腺及腋窩淋巴結三維彩色超聲檢查示：左側乳腺外上象限2枚低回聲結節，1枚大小9.0 mm×8.0 mm(1點鐘處，乳暈區)，邊界尚清，形態不規則，內回聲不均質；另1枚大小10 mm×4 mm(2點鐘處)，邊界欠清，形態不規則，內回聲不均質。左側腋窩探及數個低回聲結節，邊界清，內可見髓質強回聲，較大者約15 mm×8 mm。雙側頸部及鎖骨上未見腫大淋巴結。根據乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)標準評價：左側乳腺外上象限低回聲結節，BI-RADS 4a。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 (左側乳腺1點鐘處)乳腺組織1塊，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，表面粗糙，切面查見一大小1 cm×0.8 cm×0.8 cm的腫物，呈灰黃色，質韌，與周圍組織界尚清。(左側乳腺2點鐘處)乳腺組織1塊，大小1.5 cm×1 cm×0.8 cm，表面粗糙，切面灰白、灰黃色，質韌。

2.2.2鏡檢 低倍鏡下腺肌上皮瘤呈多結節狀結構，部分與周圍組織界限尚清，其邊緣部局部見小灶性AdCC(圖1)。腺肌上皮瘤結節內見大小不等的腺管，腺管周圍肌上皮細胞明顯增生，形成明顯雙層套管狀結構，部分結節以增生的肌上皮細胞為主。腺上皮細胞呈單層扁平、立方形或矮柱狀，部分管腔內見均質紅染分泌物；肌上皮細胞大部分呈梭形(圖2)，少量細胞胞質透亮；部分腺上皮細胞大汗腺化生，部分腺管腔內見微鈣化。AdCC在左側乳腺1點處鏡下測量腫瘤長徑為2.5 mm，左側乳腺2點處鏡下測量長徑為3.5 mm；AdCC細胞主要排列成實性結構，實性細胞巢周邊肌上皮細胞呈柵欄狀排列，中間細胞核深染呈基底樣細胞形態，細胞間見較多嗜酸性基膜樣物質，可見少量腺管狀結構，腔內未見分泌物(圖3)。腫物周圍乳腺小葉增大，其內腺上皮及肌上皮細胞增生，可見導管內微鈣化。

2.3 免疫表型腺肌上皮瘤區域顯示腺上皮CK7呈陽性，CK5/6少量呈陽性；梭形肌上皮細胞SMA部分呈陽性(圖4)，p63、CK5/6少量呈陽性。AdCC區域基底-肌上皮細胞p63呈彌漫陽性(圖5)，CK5/6及SMA少量呈陽性，C-myc少量呈陽性；少量腺管上皮CK7呈陽性，CD117呈陽性(圖6)；腺肌上皮瘤及AdCC腫瘤細胞ER、PR及HER-2均呈陰性，Ki-67增殖指數均<1%。

2.4 病理診斷2021年5月27日患者于全身麻醉下行左側乳腺1、2點位腫塊切除術，病理診斷為伴發AdCC的腺肌上皮瘤，腺肌上皮瘤成分約占90%，AdCC成分約占10%。遂于2021年6月2日患者于全身麻醉下行左側乳腺改良根治術加前哨淋巴結活檢，術后病理提示乳腺組織內無殘留癌組織，前哨淋巴結無癌轉移。

2.5 隨訪患者術后未行放、化療，術后3個月復查乳腺及腋窩淋巴結彩色超聲、鎖骨上淋巴結彩色超聲、子宮附件彩色超聲、顱腦CT、胸部CT、右側乳腺鉬靶，均提示未見異常。

3 討論

乳腺腺肌上皮瘤是由雙相增生的腺上皮細胞和肌上皮細胞組成，組織學以被覆上皮的腺腔周圍肌上皮增生為主要特點。腺肌上皮瘤通常發病年齡>60歲[4]，可有乳頭溢液、疼痛或觸痛的癥狀。影像學顯示腺肌上皮瘤表現為圓形或分葉狀、界限清楚的致密腫塊，部分病例界限不清，伴或不伴鈣化。Erel等[5]回顧性分析多例乳腺腺肌上皮瘤臨床資料，發現彩色超聲、X線、CT及MRI在腺肌上皮瘤診斷中無特異性，與其它乳腺腫瘤鑒別困難，其診斷主要依據病理組織學特征。Tavassoli[6]根據腺肌上皮瘤的組織結構特點將其分為3種變異型：小葉型、腺管型和梭形細胞型，幾種類型可混合存在。低倍鏡下腺肌上皮瘤與周圍組織界限清楚或呈推擠性邊緣，可有纖維性包膜，多數腺肌上皮瘤呈腺管型及小葉型，腫瘤周圍可見微衛星結節。肌上皮細胞可表現為多種細胞形態，包括梭形、上皮樣及富含糖原的透明細胞。腺上皮可出現大汗腺化生及鱗狀上皮化生。腺肌上皮瘤的核分裂象低(<2個/HPF)。

①②③④⑤⑥

腺肌上皮瘤的鑒別診斷：(1)腺肌上皮瘤以腺管狀結構為主時需與管狀腺瘤、結節性腺病進行鑒別，小葉型和梭形細胞型腺肌上皮瘤可似多形性腺瘤，但多形性腺瘤常表現為軟骨黏液樣間質伴軟骨樣和(或)骨化生。(2)腺肌上皮瘤以梭形肌上皮細胞增生為主時需與乳腺梭形細胞腫瘤進行鑒別，如平滑肌腫瘤、纖維性腫瘤、肌纖維母細胞性腫瘤等，后者腫瘤內不見腺管結構。(3)導管內乳頭狀瘤伴肌上皮明顯增生時需與腺肌上皮瘤進行鑒別，腺肌上皮瘤任何一種成分或兩種成分均可發生惡變[7-10]，WHO(2019)乳腺腫瘤分類中將伴癌的腺肌上皮瘤定義為惡性腺肌上皮瘤[11]，包含3種病變：起源于腺上皮、起源于肌上皮、腺上皮和肌上皮同時惡變。分子研究顯示惡性腺肌上皮瘤可以起源于腺肌上皮瘤的惡性轉化[12]或直接發生。惡性腺肌上皮瘤的形態學復雜，目前尚無明確的診斷標準，有時與腺肌上皮瘤鑒別困難，其腫瘤呈侵襲性生長，細胞顯著異型性，核分裂象增加(>3/10 HPF)及出現壞死提示惡性腺肌上皮瘤的診斷[13]。本例組織結構是腺管型與梭形細胞型混合存在，大部分區域肌上皮細胞以梭形細胞型為主，細胞異型性小，核分裂少見，未見壞死及浸潤性生長，形態學及免疫表型符合腺肌上皮瘤診斷。

乳腺AdCC屬于惡性上皮-肌上皮腫瘤的特殊亞型，雖然AdCC分子表型是三陰型，但其屬于低度惡性腫瘤，發病率占乳腺腫瘤的0.1%～3.5%[14]。患者多為成年女性，50%病例發生在乳暈下，乳腺X線和超聲影像無特異性。乳腺AdCC的組織學特征與發生在涎腺、皮膚和肺等部位相似，腫瘤細胞有腺上皮、肌上皮及基底樣細胞，排列成經典的管狀、篩狀或實體結構。WHO乳腺腫瘤(2019)分類根據結構及細胞學特征將AdCC分為三種組織學類型：經典型、實體型與伴高級別轉化的AdCC。經典型篩狀AdCC可見上皮和肌上皮細胞圍繞成真、假腺腔，假腺腔內充滿基膜樣物質；實性型AdCC除具有經典型AdCC形態學特征外，還有由基底樣細胞組成的實性細胞巢，細胞異型性顯著，核分裂象多見和壞死；AdCC伴高級別轉化是以在經典型AdCC形態基礎上出現高級別惡性腫瘤成分為特征。

AdCC的鑒別診斷：(1)經典型AdCC需與微腺性腺病、小管癌、浸潤性篩狀癌及膠原小球病鑒別。微腺性腺病的腺管內襯單層腺上皮細胞，無肌上皮細胞，但腺管周圍圍繞基膜。小管癌的小管腔內為嗜酸性分泌物，腺管內襯單層細胞且腺管周圍無基膜。浸潤性篩狀癌的篩孔內僅含上皮性黏液，無基膜樣物質，腫瘤細胞為腺上皮細胞。小管癌與浸潤性篩狀癌中ER、PR均強陽性，而AdCC為陰性。另外，經典型AdCC與膠原小球病鑒別困難，膠原小球病的篩孔狀結構內可見基膜樣物質，但只局限在終末導管小葉單位，未形成明顯腫塊，像乳腺普通型增生性病變，且免疫組化標記CD117陰性。(2)伴基底樣細胞特征的實性型AdCC與伴基底樣特征的浸潤性癌和小細胞神經內分泌癌鑒別困難，應仔細觀察尋找典型AdCC區域及應用免疫組化證實上皮-肌上皮的存在即可診斷。(3)AdCC需與腺肌上皮瘤鑒別，AdCC真、假腺腔內分泌有黏液及基膜樣物質，腺上皮CD117彌漫陽性，而腺肌上皮瘤為局灶弱陽性。研究發現AdCC與腺肌上皮瘤有不同的分子改變，AdCC存在MYB-NFIB基因融合，或MYBL1基因重排及MYB基因擴增[15]；腺肌上皮瘤根據ER表達有不同的分子表型，ER陽性者存在PIK3CA和AKT1基因熱點突變，而ER陰性者存在HRAS Q61熱點突變[16]。

本例在腺肌上皮瘤腫瘤組織邊緣部查見小灶AdCC，與腺肌上皮瘤組織界限不甚清，局部呈浸潤性生長，組織形態及免疫表型符合AdCC的診斷。有報道認為AdCC可以起源于腺肌上皮瘤[17]或與腺肌上皮瘤及惡性腺肌上皮瘤伴發[18]。目前，關于AdCC起源于腺肌上皮瘤的發病機制尚不清楚，有研究認為由于腺肌上皮瘤與AdCC均為有腺上皮和肌上皮分化的腫瘤，它們可能同樣起源于多潛能干細胞，屬于一個譜系，互相之間可以惡性轉化或伴發。

AdCC總體預后較好，5年生存率>95%，預后與組織學類型有相關性，經典型AdCC生存率高，預后好，通過單純乳腺切除即可治愈；具有基底細胞特征的實性型AdCC發生局部復發、腋窩淋巴結轉移及肺、骨及皮膚的遠處轉移率高，對于復發患者使用輔助化療后，可以無瘤生存[19]。AdCC發生高級別轉化的病例少見，病死率高。腺肌上皮瘤的治療主要行手術切除，保證切緣陰性；對于惡性腺肌上皮瘤可選擇區段切除+前哨淋巴結活檢，術后輔以放療。腺肌上皮瘤與AdCC均屬于少見的乳腺腫瘤，存在特殊的組織學、生物學標志物及分子特征，需積累更多病例進一步分析。