子宮頸胃型腺癌11例臨床病理特征

崔永佳，張麗華，王 銘，王國慶

子宮頸腺癌占子宮頸癌的20%～25%[1]，與子宮頸鱗狀細胞癌不同，子宮頸腺癌是一組高度異質性的腫瘤，包括與HPV相關和不相關的腺癌，其中子宮頸胃型腺癌屬于少見的、與HPV無關的類型。在HPV不相關的子宮頸腺癌中，子宮頸胃型腺癌是最常見的亞型，占子宮頸腺癌的10%～25%[1-2]。近年，隨著HPV疫苗的使用和HPV篩查的普及，子宮頸胃型腺癌比例逐年升高[3]。本文探討子宮頸胃型腺癌的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床和病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016～2021年東南大學附屬中大醫院124例子宮頸腺癌，參考WHO(2020)子宮頸胃型腺癌的診斷標準進行分類。其中124例子宮頸腺癌中有11例(890，11/124)為子宮頸胃型腺癌，患者年齡27～76歲，平均54.6歲。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，行免疫組化EnVision法染色和AB/PAS染色。制備蠟卷，常規提取DNA，采用毛細管電泳法進行HPV E6/E7 DNA檢測。免疫組化在Dako Omnis和Roche Benchmark XT全自動免疫組化染色儀上完成。一抗p16、MUC6、p53、ER、PR、Ki-67、PAX-8、CK7，均購自泰州攬歐生物公司；HIK1083購自北京中杉金橋公司，以組織芯片作為陽性和陰性對照。AB/PAS染色試劑，購自上海化學試劑供應站；HPV E6/E7 DNA檢測試劑盒，購自寧波海爾施基因公司。

1.3 結果判定p16胞核和胞質彌漫塊狀表達定義為陽性；突變型p53的判讀為80%以上腫瘤細胞核強陽性或陰性，且內參完整表達。MUC6和CK7以胞質著色定義為陽性；ER、PR、PAX-8以胞核著色定義為陽性。AB/PAS染色：腫瘤細胞胞質呈紅色為PAS陽性，藍色為AB陽性，紫色為AB/PAS同時陽性。HPV E6/E7 DNA以特異性HPV峰高≥300 RFU，判定為該HPV型為陽性。

2 結果

2.1 臨床特征11例患者臨床主訴多為腹痛和陰道水樣分泌物，術前8例患者進行HPV 21型檢測均為陰性。4例患者在確診子宮頸胃型腺癌前曾患有其他腫瘤，包括卵巢黏液性囊腺瘤、直腸黏液腺癌(有KRAS基因突變)、乙狀結腸Peutz-Jeghers息肉癌變及卵巢黏液腺癌。11例患者中有2例因年齡較大、分期較晚，無法手術而行姑息性治療，1例活檢后外院行手術治療，余8例患者行廣泛全子宮、雙側附件及盆腔淋巴結清掃，術后行鉑類+紫杉醇化療(表1)。

2.2 病理檢查11例子宮頸胃型腺癌中有8例為全子宮切除標本。眼觀：腫瘤均位于子宮頸管，最大徑2～5 cm；7例腫瘤呈內生性生長，子宮頸呈桶樣增粗，1例呈菜花樣，6例子宮頸外口較光滑。鏡檢：腫瘤性腺體呈浸潤性生長，間質反應明顯，腺體大小不等，形態不規則，可形成囊樣或篩狀；可見乳頭狀內折、微乳頭(圖1)；或單個、或成簇的腫瘤細胞浸潤生長；可見杯狀細胞(圖2)，偶見印戒細胞。腫瘤腺腔內可見黏液分泌。腫瘤細胞具有豐富、蒼白或透明的嗜酸性胞質，呈空泡或泡沫樣，胞界清楚；細胞核多位于基底，中～重度異型，核仁和核分裂象可見，凋亡小體罕見；其中例9合并小灶中分化鱗狀細胞癌(圖3)。8例根治病例中有4例出現神經侵犯，5例脈管內見癌栓，6例出現淋巴結轉移(表1)。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型10例組織標本行HIK1083免疫組化檢測，僅1例呈弱陽性(圖4)；11例中有10例MUC6陽性，5例p53為突變型(2例為無義突變型)，3例PAX-8陽性，1例p16彌漫強陽性(圖5)，余10例p16陰性；11例CK7陽性，11例ER和PR均陰性；Ki-67增殖指數10%～70%(平均39.5%)。

2.4 AB/PAS染色子宮頸胃型腺癌的腺體PAS陽性，呈品紅色，而周圍正常的子宮頸內膜腺體AB染色，呈藍色(圖6)。當子宮頸胃型腺癌的腺體內存在杯狀細胞時，AB/PAS染色呈紫色。

2.5 HPV E6/E7 DNA檢測術前8例患者進行HPV檢測均陰性；余3例患者術前未行HPV檢測，術后進行石蠟標本HPV E6/E7 DNA分子檢測均為陰性。

3 討論

子宮頸胃型腺癌是少見的子宮頸腺癌亞型，本組占子宮頸腺癌的8%(11/124)。WHO(2020)子宮頸腫瘤分類標準將子宮頸胃型腺癌納入了HPV不相關的類別中，本組11例子宮頸胃型腺癌均未檢測出HPV，與之一致。

本組患者平均發病年齡為54.6歲，比普通型子宮頸腺癌的發病年齡(42～43歲)高[4-5]?；颊叨啾憩F為腹痛和陰道水樣分泌物，由于這些癥狀缺乏特異性，導致子宮頸胃型腺癌發現時常為病變晚期。本組11例腫瘤均位于子宮頸管，且多呈內生性生長，子宮頸外口較為光滑，這種大體改變可能導致臨床醫師誤診或漏診。

本組例9發現小灶中分化鱗狀細胞癌成分，目前認為鱗狀細胞癌與HPV感染相關。因此，最初考慮可能為子宮頸胃型腺癌合并HPV相關鱗狀細胞癌。但免疫組化顯示p16陰性、HPV檢測陰性，提示鱗狀細胞癌與子宮頸胃型腺癌相關，與Yoshida等[6]的報道相似，他們認為其是子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化，而不是腺鱗癌伴胃表型。子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化為子宮頸鱗狀細胞癌的診斷提供新思路：在發現同時存在鱗狀細胞癌和腺癌成分時，應排除子宮頸胃型腺癌伴鱗狀分化。

子宮頸胃型腺癌通常表達MUC6，p53多為突變型[7-8]，而HIK1083比MUC6更特異但敏感性差。最新文獻報道，同時標記TFF2可以提高其敏感性[9]。本組HIK1083僅1例(9%)為弱陽性，Carleton等[8]則報道66.7%的HIK1083呈陽性，可能與樣本量、人種、抗體的質量等相關。本組1例p16呈彌漫強陽性，表明即使p16呈彌漫陽性，也不一定存在致癌性的HPV感染[1,3]。本組3例(27.3%)PAX-8陽性，低于文獻報道(62.3%～68%)[5,10]，可能與樣本量較少有關。

AB/PAS染色是常用的識別黏液的特殊染色，在子宮頸胃型腺癌中其腫瘤胞質含有中性黏蛋白呈品紅色，而正常子宮頸腺體含酸性黏蛋白呈藍色。但當腫瘤腺體內含有杯狀細胞時，則呈紫色。

文獻報道15%～30%的子宮頸胃型腺癌與Peutz-Jeghers綜合征相關[5,11]，本組例10既往診斷為Peutz-Jeghers息肉癌變。此外，子宮頸胃型腺癌還可與女性生殖道同期發生的黏液上皮化生和腫瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract, SMMN-FGT)有關[5]。本組2例患者分別具有卵巢黏液性囊腺瘤和黏液腺癌病史，可能具有SMMN-FGT。目前，關于SMMN-FGT的發病機制尚未闡述，本組有1例子宮頸胃型腺癌和既往的卵巢黏液腺癌p53免疫組化均為突變型；例5既往的卵巢黏液性囊腺瘤雖未進行p53免疫組化檢測，但其子宮頸胃型腺癌中p53也為突變型。因此，懷疑TP53基因突變可能與SMMN-FGT發病有關。例6曾診斷為直腸黏液腺癌伴KRAS基因突變，但未檢測子宮頸胃型腺癌中KRAS的改變。Park等[12]曾報道子宮頸胃型腺癌中KRAS基因突變等少見，還有待于進一步分析。

表1 11例子宮頸胃型腺癌的臨床病理特征

目前，關于子宮頸胃型腺癌的前期病變尚不清楚，近年研究認為葉狀子宮頸內膜腺體增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)是其前體病變，且與HPV不相關[11]。本組并未發現任何LEGH成分，這可能與患者多處于晚期有關。

高分化子宮頸胃型腺癌需與LEGH進行鑒別：LEGH缺乏異型性、核分裂象、浸潤性生長和胃型分化等特征。中、低分化的子宮頸胃型腺癌需與普通型子宮頸腺癌及胃腸或胰膽管轉移的腺癌鑒別：普通型子宮頸腺癌無胃型分化，可見HPV感染和p16呈彌漫強陽性；轉移性胃腸或胰膽管腺癌患者通常具有相關病史，PAX-8陰性。

子宮頸胃型腺癌與普通型子宮頸腺癌相比，其侵襲性強、預后差及化療耐藥。近年，HPV檢測已經成為子宮頸癌的初步篩查方法，但因子宮頸胃型腺癌與HPV無關，且常發生在子宮頸管等原因導致漏診。因此，了解和分析子宮頸胃型腺癌，有助于子宮頸胃型腺癌診斷和治療策略的選擇。