子宮頸浸潤性復層產黏液的癌2例

向麗萍，袁靜萍，吳小艷，劉 琳，向彩萍，張修云

例1，女性，61歲，因絕經后陰道出血入院，盆腔MRI示：子宮頸后壁片狀異常信號伴強化。實驗室檢查：HPV 16型陽性，HPV 53型陽性。患者行腹腔鏡下子宮及雙側附件切除，并清掃盆腔淋巴結。例2，女性，42歲，因間斷陰道出血半年入院。盆腔MRI示：子宮頸左后壁見混雜結節信號。實驗室檢查：HPV 18、58型陽性。患者行腹腔鏡下子宮及雙側附件切除，并清掃盆腔淋巴結。

病理檢查眼觀：例1，子宮頸外口光滑，未見明顯腫物。例2，子宮頸外口糜爛，切開可見大小2 cm×2 cm×1 cm的灰白色腫物，未侵及子宮頸管。鏡檢：腫瘤細胞呈不規則實性巢團、腺樣、篩狀結構浸潤性生長(圖1)。間質明顯纖維化，伴大量炎癥細胞浸潤。瘤細胞巢最外層呈有極向的柵欄狀排列，內夾雜分泌黏液的上皮細胞(圖2)，瘤細胞核圓形、卵圓形，核明顯增大，核異型性低(圖3)。免疫表型：瘤細胞p16強陽性(圖4)，p40(圖5)、p63(圖6)均陰性，Ki-67增殖指數約70%。

病理診斷：2例患者均診斷為(子宮頸)浸潤性復層產黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)。

討論子宮頸ISMC臨床罕見，與子宮頸復層產黏液的上皮內病變(stratified mucin-producing intraepithelial lesion,SMILE)形態學相似，被認為是SMILE的浸潤性形式[1]。WHO(2020)子宮頸腫瘤分類將ISMC歸為子宮頸腺癌中特殊的黏液亞型，與HPV感染相關，尤其是HPV 18型，推測可能是HPV感染鱗柱交界區的胚胎性干細胞所致。雖然，近年關于ISMC的報道在逐年增加[2]，但是由于病例數較少，對該腫瘤的認識尚不充分。

ISMC常表現為具有侵襲性的息肉樣腫物，可見糜爛出細胞構成的實性細胞巢，巢周上皮柵欄狀排列，黏液成分多少不一，存在黏液豐富區和貧乏區。瘤細胞呈矮柱狀或多角型，核相對溫和，異型性較小，核圓形或橢圓形，可見小核仁。ISMC在形態學可類似子宮頸鱗狀細胞癌，呈片狀或嵌套樣生長，也可呈腺樣、篩狀、乳頭狀、微乳頭狀或者單個細胞樣生長，瘤細胞之間無橋粒連接，無角化。

血及壞死，腫物最大徑1.2～6.4 cm，平均4 cm[3]。ISMC的腫瘤細胞排列成巢、團狀或實性片狀浸潤于子宮頸間質中，伴促纖維組織反應，組織學表現為復層柱狀上皮和分泌黏液

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免疫表型：ISMC與SMILE相似，文獻報道腫瘤細胞p16和CK7呈彌漫強陽性，p63、p40為陰性；AB染色細胞內黏液呈陽性。Onishi等[4]曾對1例SMILE進行電鏡觀察，發現在細胞表面存在許多微絨毛，但纖毛并不明顯；胞質中含有豐富的線粒體和粗面內質網，可見胞質內黏液空泡但缺乏張力微絲。ISMC也有同樣特征，部分ISMC細胞可見胞質內黏液空泡，這一現象有力支持SMILE是ISMC的癌前病變。近年，有專家對SMILE和ISMC的分類提出異議。SMLIE中IMP3呈陰性[5]，而IMP3被認為是原位腺癌的特異性標志物。專家認為應該將SMILE歸為子宮頸高級別鱗狀上皮內病變；但是IMP3陽性在ISMC中有所增強，且p40、p63作為子宮頸鱗狀細胞癌的常用指標在ISMC中常陰性或局灶陽性，表達僅局限于巢周基底樣細胞。因此，不應將SMILE歸為高級別鱗狀上皮內病變以及將ISMC歸為子宮頸鱗狀細胞癌中。

ISMC需與以下疾病進行鑒別：(1)子宮頸腺鱗癌，應同時有鱗狀細胞癌成分及腺癌的成分，分別表達腺上皮和鱗狀上皮標志物，且每種腫瘤成分在10%以上，而ISMC不具有鱗狀細胞癌成分。(2)子宮頸黏液表皮樣癌，非常罕見，被歸為腺鱗癌，存在鱗狀表皮樣細胞及中間細胞，無相應的上皮內病變，且病灶內無中性粒細胞浸潤及凋亡小體。(3)腺樣基底細胞癌，由基底樣細胞組成小而圓的細胞巢，無黏液細胞，無促結締組織增生，80%以上病例伴高級別上皮內病變。免疫組化標志物表達p63、p40。(4)轉移性結直腸腺癌，其黏液細胞一般是排列有極向的杯狀細胞，免疫組化標記表達CK20、CDX2，而ISMC不表達CK20及CDX2。

文獻報道ISMC更具有侵襲型，臨床預后差[6]，易發生遠處轉移，尤其是肺轉移。臨床對ISMC的治療與普通型子宮頸癌相似，主要以手術切除、放化療相結合。目前主要采用子宮頸薄層液基細胞學檢查對子宮頸癌前病變及子宮頸癌進行篩查，但其并不能較好的鑒別SMILE與ISMC。未來需要更多的病例探索ISMC的發病機制，尋找更加適合的治療方式。

本例術后行常規復查，分別隨訪27、14個月，未發現疾病復發或轉移。