芪蓉潤腸口服液治療老年功能性便秘有效性和安全性的Meta分析

陳浩洋 李芳斕 林鴻成 耿朋博 黃培穎 魏志軍*

1.深圳市中醫院，廣東 深圳 518000；2.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 廣州 510006

功能性便秘(functional constipation, FC)又稱慢性特異性便秘，是慢性便秘的一種，臨床上患者主要表現為排便困難、排便不盡感及排便次數減少[1-2]。有別于器質性便秘和藥物性便秘，FC沒有特定的臟器損傷或藥物不良反應作為發病誘因，但其發病率卻居三者之最[3-4]。基于全球的流行病學調查顯示，世界各地區功能性便秘的年發病率從1.9%～40.1%不等，平均年發病率為14%[5-6]，其中中國的年發病率為10%～14.9%[7]。

在FC的患者群當中，老年人占據了相當大的比例[7]。據統計，在我國60歲以上的老年人群當中，患有FC的比例為15%～20%[8]。而人口學統計顯示，目前我國為世界上老年人人口比例最高的國家，擁有60歲以上的人口約2.12億，占據了總人口的15.6%[9]。在這樣龐大患者群的前提下，如何全面地治療老年功能性便秘(elderly patients with functional constipation, EPFC)，更好地改善患者的生活質量成為關鍵。

目前，西醫治療EPFC主要以溶劑型瀉劑和滲透性瀉劑為主，如乳果糖及聚乙二醇等[1]。刺激性瀉劑因容易出現藥物依賴或電解質紊亂等不良反應，現已較少用于一線治療[10]。但即使溶劑型瀉劑和滲透性瀉劑作為指南推薦的首選用藥，對部分患者而言，其療效仍不確切，且該類藥也同時存在潛在的不良反應，如腹脹、食管梗阻或結腸梗阻等[11]。新型瀉劑如利那洛肽、普蘆卡必利和魯比前列酮等，較傳統瀉劑促排便作用更優，但因容易出現腹瀉腹脹、惡心頭痛等不良反應，且藥物本身價格較高，使其部分患者中的使用受到了限制[11-12]。

中醫對便秘的認識及治療已有上千年的歷史。早在《黃帝內經》中就有相關描述，如“大腸者, 傳道之官, 變化出焉”及“脾不足, 令人九竅不通”?，F代大量的隨機對照試驗已證實，中醫藥治療便秘具有一定的優勢[13]。芪蓉潤腸口服液(QRRC)由黃芪、肉蓯蓉、當歸等中藥組成的復方，經現代制藥工藝炮制而成，具有益氣養陰、潤腸通便等作用功效。臨床試驗證實，該藥能一定程度上改善EPFC患者的臨床癥狀[14-17]。但目前仍無相關的分析進一步擬合各個隨機對照試驗的結果，提升QRRC治療EPFC的證據等級，以便更好地指導臨床實踐。因此，我們通過傳統成對Meta分析方法，對QRRC對于EPFC的治療效果進行合并總結。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索以下中文數據庫：中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索式以中國知網為例：(SU %=‘慢性便秘’ OR SU %=‘功能性便秘’ OR SU %=‘非器質性便秘’ OR SU %=‘習慣性便秘’ OR SU %=‘慢傳輸型便秘’ OR SU %=‘出口梗阻型便秘’ OR SU %=‘排便障礙型便秘’ OR SU %=‘混合型便秘’ OR SU %=‘正常傳輸型便秘’ OR SU %=‘老年性便秘’) AND SU %=‘芪蓉潤腸’ AND FT =‘隨機’ AND SU %=‘老年’。

檢索以下英文數據庫：PubMed、Cochrane library和Embase。英文檢索式以PubMed為例：((((((((((constipation[MeSH Terms]) OR (functional constipation[Title/Abstract])) OR (habitual constipation[Title/Abstract])) OR (slow transit constipation[Title/Abstract])) OR (outlet obstruction constipation[Title/Abstract])) OR (senile constipation[Title/Abstract])) OR (mixed constipation[Title/Abstract])) OR (defecatory disorders[Title/Abstract])) OR (normal transit constipation[Title/Abstract])) OR (dyschezia[Title/Abstract])) OR (colonic Inertia[Title/Abstract]))) AND (qirongrunchang[Title/Abstract]) AND ((((((((Controlled Clinical Trial[Publication Type]) OR (Randomized Controlled Trial[Publication Type])) OR (Equivalence Trial[Publication Type])) OR (Pragmatic Clinical Trial[Publication Type])) OR (random*[All Fields])))) AND ((“Aged”[Mesh]) OR (elderly[Title/Abstract]))。檢索日期設置為數據庫建庫至2021年10月15日。檢索后將所得結果導入到Endnote X9軟件。

1.2 文獻納入標準 研究對象：患者年齡≥60歲；臨床診斷為FC。干預方式：對照組為單純西藥治療，實驗組可以為單純QRRC治療(中藥組)，也可以在對照組基礎上加用QRRC治療(聯合組)。結局指標：本研究以治療后患者的總有效率以及不良反應發生率為結局指標。納入文獻至少包含以上結局中的1種。試驗設計：納入研究必須為隨機對照實驗(RCT)，對盲法或分配隱藏無特需要求。另外，本研究對語言種類、發表年份、作者國籍和患者的種族類別沒有特定的限制。

1.3 文獻排除標準 聯合組、治療組與對照組在基線資料上存在不一致；實驗設計中隨機方式為錯誤的隨機方式，如按照患者的年齡、住院號、性別等固有特征進行分組。

1.4 文獻數據提取及研究質量評估 本研究由2名成員(李芳斕和耿朋博)分別獨立地進行文獻數據提取和質量評估，提取的文獻信息包括文章標題、第一作者姓名、發表年份、患者診斷標準、西醫治療方案、QRRC的用藥方法、結局指標、研究的隨機方式、分配隱藏方法、盲法、基金資助情況及文章致謝信息。2名成員分別將提取信息錄入到Excel 356軟件中，進行信息比較匯總。匯總后分別利用Cochrane 5.1.0版系統評價手冊進行文獻質量評價，評價以下6個方面：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚以及其他偏倚。文獻質量評估等級分為高風險；低分險以及不清楚風險。以上過程如出現分歧，則2人進行討論，如尚未解決，則由第3人(林鴻成)介入參與判定。最終評估結果采用Revman 5.4軟件制作成文獻質量總結圖和偏倚風險評估圖。

1.5 統計學方法 本研究分為中藥組與對照組、聯合組與對照組兩組成對的Meta比較。采用R語言4.1.2軟件中的meta 4.19-1包進行成對Meta分析，二分類資料匯總結果采用風險比(risk ratio, RR)及95%置信區間(confidence interval, CI)表示，本研究無連續型資料結局。進一步通過I2、tau2和P值來驗證合并結果的異質性大小，tau2越大則表明各原始研究間異質性越大；如I2<50%且P>0.1則認為異質性可以接受，采用固定效應模型進行分析，否則認為文獻合并后存在異質性，可通過剔除高風險文獻進行敏感性分析，尋找異質性來源。如找到異質性來源文獻，可將其剔除后再進行結局合并。如I2<75%且無法找到異質性來源，可進行隨機效應模型分析，但如I2≥75%且無法找到異質性來源，則放棄Meta分析，只進行描述性結果報告。另外，由于本研究納入文獻小于10篇，故對于所有結局均不進行發表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 經過檢索后得到中文文獻53篇，英文文獻0篇。剔除重復文獻26篇，剩下的27篇文獻經過閱讀標題和摘要剔除17篇，閱讀全文剔除10篇，最終剩下4篇文獻納入到此次研究當中。文獻篩選流程如圖1所示。

2.1 納入文獻特征 共納入的4篇文獻[14-17]，包含367名患者，其中聯合組95人，中藥組136人，對照組136人。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

表1(續)

2.3 文獻質量評價 納入的4篇文獻均未報道具體的隨機方式、分配隱藏情況及盲法。但結合不同干預藥物本身固有的性質，我們評估受試者端無法設盲。4篇文獻均未出現失訪脫落現象，結局報告完整，無選擇性報告情況，且未發現其他偏倚情況的存在。文獻偏倚風險評估及總結情況如圖2所示。

圖2 納入文獻質量評估圖與總結圖

2.4 聯合組與對照組的結局情況對比 評估總有效率，共納入了3篇文獻[14-15, 17]。合并后模型的異質性檢驗顯示，I2=10%，tau2=0.0021，P=0.33，總體異質性可以接受。固定效應模型結果顯示，聯合組對比對照組，總體上更能緩解患者的便秘癥狀[RR=1.35，95%CI(1.17，1.57)]，結果如圖3所示。

評估不良反應率，共納入了3篇文獻[14-15, 17]。合并后模型的異質性檢驗顯示，I2=0%，tau2=0，P=0.41，總體異質性可以接受。固定效應模型結果顯示，聯合組對比對照組，兩組的不良反應情況無統計學差異[RR=0.88，95%CI(0.33，2.32)]，結果如圖4所示。

圖3 聯合組對比對照組總有效率的森林圖

圖4 聯合組對比對照組不良反應率的森林圖

2.5 中藥組與對照組的結局情況對比 評估總有效率，共納入了3篇文獻[14-15, 17]。合并后模型的異質性檢驗顯示，I2=0%，tau2=0，P=0.99，總體異質性可以接受。固定效應模型結果顯示，中藥組對比對照組，兩組間的總有效率差異無統計學意義[RR=1.05，95%CI(0.87，1.25)]，結果如圖5所示。

評估不良反應率，共納入了4篇文獻[14-17]。合并后模型的異質性檢驗顯示，I2=0%，tau2=0，P=0.58，總體異質性可以接受。固定效應模型結果顯示，中藥組對比對照組，兩組間的不良反應率差異無統計學意義[RR=0.60，95%CI(0.25，1.43)]，結果如圖6所示。

圖5 中藥組對比對照組總有效率的森林圖

圖6 中藥組對比對照組不良反應率的森林圖

3 討論

在中醫學當中，FC歸屬于“脾約”“陰結”“陽結”“后不利”及“腸燥”等范疇。此病病位在大腸，涉及肺、脾、肝、腎等臟腑。關于其發病的病機，早在《黃帝內經》中就有記載：“太陰之厥，則腹滿瞋脹，后不利?！焙笤凇吨T病源候論》中也有相關的描述：“大便難者，由五臟不調，陰陽偏有虛實，謂三焦不和則冷熱并結故也?！苯涍^歷代醫家的歸納總結，當代中醫對于便秘的病機有了全面系統的概括，概大便不通，多與氣之推動之力不足，或腸中津液匱乏相關。肺主氣司呼吸，如肺之氣機逆亂以致升發肅降失職，或肺氣虧虛，則腸中之氣亦失推動之力，無力排便外出。又脾胃為一身之氣升降之樞紐，脾氣不足則一身之氣升降失衡，且脾為氣血生化之源，脾氣虛則供應大腸之氣血俱虛，以致腸中津氣不足，無力濡潤大腸及傳送大便。肝主生發調達，肝氣虧虛或肝氣郁結均可影響大腸之氣的機能，進而影響排便。腎氣為一身之氣之根本，大腸之氣亦根于腎氣，且腎精濡潤五臟六腑，腎精虧則腸中之津液亦虧，同樣可引起便秘的癥狀。而在中醫學中，老年患者本身就有五臟六腑氣血虧虛的基本生理特點。因此，EPFC的病機大多可概括為氣血津液虧虛以致腸中燥結，兼有氣虛無力推動大便排出。針對此類患者，應施以滋陰生津，益氣通便之品。

QRRC由中藥黃芪、肉蓯蓉、白術、地黃、玄參、麥冬、當歸、桑葚、蜂蜜、枳殼、黃精、太子參、黑芝麻、火麻仁及與郁李仁等經過現代工藝炮制提取而成，具有益氣潤腸、滋陰生津、補虛強壯的功效。結合大多數EPFC患者的證候特點，此藥恰好對證施治。如徐曉燕[18]通過隨機對照試驗表明，在西藥基礎上聯用QRRC來治療老年便秘，較單純西藥治療，能夠增加患者的排便次數，縮短排便時間，差異有統計學意義。劉桂偉等[19]通過臨床研究也證實，在治療老年患者便秘的時候，相較于對照組，加用QRRC的組別在排便時間、排便次數、排便困難程度、疼痛程度及排便出血情況上具有明顯改善，組間差異也具有統計學意義。

現代醫學研究[11, 20-22]表明，EPFC的病理基礎主要與腸神經元細胞凋亡，興奮性神經遞質P物質的腸肌間神經元減少或缺失，結腸Cajal細胞減少及直腸順應性和敏感性下降等機制相關。而中藥藥理學研究[23]顯示，QRRC中的白術可以改善結腸組織中Cajal間質細胞的形態并提高該細胞的數量。枳殼-白術藥對可以改善小鼠結腸組織中Cajal間質細胞相關c-kit抗體的表達，從而維持Cajal間質細胞的正常功能[24]。另一方面，枳殼和白術等中藥還能增加慢傳輸型FC大鼠肌間神經叢內的血管活性腸肽及P物質的含量，從而改善FC大鼠的排便情況[25]。此外，實驗證實[26]中藥濟川煎能顯著提高老齡大鼠腸組織中的胃動素含量，從而改善便秘大鼠的胃腸動力。而中藥肉蓯蓉中的半乳糖是一種性能良好的水溶性膳食纖維，能增加腸道內的糞便含水量并改善腸道內的pH值，從而起到促排便的作用[27]。中藥火麻仁、郁李仁等也因富含脂肪油，從而具備潤腸通便的功效[28]。

本研究通傳統成對Meta分析，對單純口服QRRC或聯用西藥對比單純應用西藥治療EPFC的隨機對照實驗進行合并，結果表明了QRRC治療EPFC的效果與西藥相當，而合并QRRC與西藥來治療該類患者，其總體效果明顯優于單純西藥治療的組別，且聯合用藥的不良反應與單純西藥的不良反應無統計學差異。因此，臨床上對于老年功能性便秘EPFC的患者，可考慮聯合應用QRRC。另外，由于納入的文獻數量較少，且文獻質量較低，因此本研究的結論仍有一定的局限性。如有條件，應進行多中心，大樣本的前瞻性臨床隨機對照實驗以進一步證實本研究的結論。