連續性血液凈化對膿毒癥休克患兒的療效：一項前瞻性觀察性研究

應佳云 張育才 王 瑩 朱曉東 陳偉明 陸國平△

（1復旦大學附屬兒科醫院重癥醫學科 上海 201102；2上海市兒童醫院重癥醫學科 上海 200062；3上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心重癥醫學科 上海 200127；4上海交通大學醫學院附屬新華醫院重癥醫學科 上海 200092）

膿毒癥是感染引起的宿主危及生命的器官功能障礙，也是危重癥兒童死亡的重要原因之一［1-2］。在2012年拯救膿毒癥運動指南及兒童膿毒性休克和膿毒癥相關器官功能障礙國際指南中均提出，對于膿毒癥休克患兒須采取積極合適的治療手段，例如早期識別、液體復蘇、抗感染等，以減少相關臟器的損傷［3-4］。而膿毒癥本質是對感染的免疫應答引起的全身炎癥因子風暴而導致組織受損。有效控制膿毒癥炎癥因子，有助于恢復免疫平衡，從而降低膿毒癥死亡率。

連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）是一種體外生命支持手段，初期用于單純腎臟替代現已應用于危重癥領域疾病的救治。根據其濾器的特點以及模式的設定，可用于清除體內不同大小的分子及毒素［5］。CBP可用于對利尿劑無效或需要液體管理的膿毒癥患兒，從而維持體液平衡［4］。但對于CBP在膿毒癥中的實踐并不止于此。Ronco等［6］研究發現高容量血液濾過可減輕膿毒癥休克患者的死亡率。然而在之后的隨機對照試驗研究中，并未發現其在膿毒癥休克治療的優越性［7-8］。但對于血液凈化治療膿毒癥的療效探索并未止步。

本研究擬探索CBP對于膿毒癥休克患兒的療效，從而評估CBP對于膿毒癥休克患兒的適用性。同時進一步探索CBP對于不合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的膿毒癥休克患兒的有效性。

資料和方法

研究對象前瞻性收集并分析復旦大學附屬兒科醫院、上海市兒童醫院、上海兒童醫學中心以及上海交通大學醫學院附屬新華醫院2019年1月至2020年12月收治的80例膿毒癥休克患兒的病歷資料，包括人口學資料、治療方案、實驗室檢查及預后?；純耗摱景Y休克診斷參考《2005年國際兒童膿毒癥共識會議》。納入標準：（1）48 h內診斷為膿毒癥休克；（2）年齡18歲以下。排除標準：（1）入PICU后24 h內死亡；（3）治療期間合并體外膜氧合治療。

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本研究共收集膿毒癥休克患兒80例，其中59例在膿毒癥休克常規治療的基礎上行CBP治療。血液凈化組28天存活率為50.8%，而對照組為57.1%，未發現CBP治療膿毒癥休克患兒的優越性。同時，對照組和血液凈化組的炎癥指標在治療后均下降，但改變差異無統計學意義。李雷雷等［13］發現CBP可以改善嚴重膿毒癥患兒循環功能、氧合功能以及腎功能，但并不改善炎癥介質水平及28天生存率。這與我們研究結果相符。但方柯南等［14］發現血液凈化可以降低嚴重膿毒癥患兒的死亡率。謝友軍等［15］則進一步發現早期血液凈化相對常規血液凈化雖不能改善預后，但可以快速控制病情，縮短病程，改善免疫。這可能與兩組患兒的器官功能障礙個數差異有關。血液凈化組患兒的合并器官功能障礙個數高于對照組，這會顯著影響患兒預后。經過Logistic回歸分析，證實器官功能障礙個數及合并機械通氣是死亡的獨立危險因素。

研究方法所有膿毒癥休克患兒均行常規抗感染、休克復蘇、血管活性藥物等治療。機械通氣采用保護性通氣策略和個體化鎮靜鎮痛。

器官功能治療前，對照組患兒心率、血壓及乳酸值高于血液凈化組（表3）。經7天治療后，對照組心率及乳酸變化量高于血液凈化組，差異有統計學意義（P=0.015，P=0.008）。兩組間血壓、凝血功能（APTT、PT）、腎功能（CR、BUN）、呼吸頻率、乳酸以及炎癥指標（白細胞計數、CRP、PCT）差異無統計學意義（表4）。

血液凈化治療參數對預后的影響血液凈化組中，合并AKI的患兒占30.5%，在死亡組分布高于存活組，差異有統計學意義（P=0.019）。采用CVVH模 式12例（20.3%），采 用CVVHDF模 式47例（79.7%）?；純旱闹委焻担ㄑ魉俣?、置換液速度、治療時長、治療次數、抗凝方式）在存活組和死亡組分布差異無統計學意義（表5）。

一 般 資 料2019年1月 至2020年12月，4家 中心共收集患兒93例，排除13例，納入80例，其中血液凈化組59例，對照組21例。血液凈化指征詳見圖1。血液凈化組器官功能障礙個數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組患兒性別、年齡、基礎疾病、是否合并AKI、是否機械通氣以及血管活性藥物評分（vasoactive inotrope score，VIS）差異無統計學意義（表1）。

結 果

統計學分析通過Access 2007進行雙人數據錄入。采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料采用例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分別分析患者死亡相關的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 患兒納排流程及血液凈化指征Fig 1 Flowchart of patients with septic shock enrolled in this study

預后情況血液凈化組28天存活率為50.8%，而對照組為57.1%，兩組差異無統計學意義（P=0.62，表1）?；純核劳龅莫毩⑽ｋU因素是器官功能障礙個數及合并機械通氣（表2）。血液凈化組ICU住院時間中位數為12天，對照組為9天。

自2002年啟動引江濟太以來，實踐證明，將長江清水引入太湖，并向太湖周邊及下游地區增加供水，可增加流域水資源有效供給，加快河湖水體流動，提高水體自凈能力，改善太湖及地區河網水質。同時，作為流域供水安全應急保障的重要手段，引江濟太在應對2003年黃浦江上游燃油水污染事故、2007年無錫市供水危機過程中發揮了重要作用。2010年，為保障青草沙原水系統切換期間供水安全而實施的引江濟太應急調水的成功實踐進一步表明，引江濟太對保障流域供水安全作用明顯。

表1 對照組和血液凈化組患兒的一般資料Tab 1 Baseline demographic characteristics of the different groups ［n（%）or M（P25，P75）］

表2 膿毒癥休克患兒死亡的多因素回歸分析Tab 2 Multivariate model of death in children with septicshock

采用瑞典Prismaflex、德國費森尤斯和日本旭化成的連續性血液凈化設備及相應的耗材（AN69、M60、ST100或AV400S）。一般采取前置換方式，模式采取連續性靜脈靜脈血液透析濾過（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）和 連 續 性靜脈靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration，CVVH），并采用相應的置換液和透析 液。血 流 速 度3～5 mL·kg-1·min-1，超 濾 液0～2 mL·kg-1·min-1。可采取肝素和枸櫞酸抗凝兩種方式，肝素抗凝監測部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及活化凝血時間（activated clotting time，ACT），枸櫞酸鈉抗凝監測血氣及電解質。血管通路結合患兒自身情況可采取雙側頸內及股靜脈置管。每次血液凈化時間為12～24 h，血液凈化間隔時間根據臨床病例個體化調整。

1.3 試驗設計 試驗采用單因素隨機區組設計，6行區，6 m行長，3 次重復，施肥處理施肥量為施氮 180 kg/hm2、P2O5 75 kg/hm2、K2O 90 kg/hm2，氮肥全部基施，不施氮肥處理磷、鉀肥用量與施肥處理相同，做基肥一次施入。2016年4月27日播種，9月28日收獲。

表3 對照組和血液凈化組治療前的實驗室指標Tab 3 Comparison of pre-laboratory data between the two groups ［M（P25，P75）］

表4 對照組和血液凈化組治療前后差異Tab 4 Comparison of changes in laboratory data between the two groups ［M（P25，P75）］

收集患兒年齡、性別、體重、合并基礎疾病等基本資料，診斷膿毒癥后24 h內實驗室檢查指標，包括白細胞、C反應蛋白（C reaction protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、乳酸，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、APTT、肌 酐（creatinine，CR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），同時收集對照組常規治療以及血液凈化組治療7天后的相應實驗室數據。收集血液凈化組行血液凈化的治療參數：模式、治療時間、治療次數、血流速度、置換液速度以及抗凝方式。記錄機械通氣時間及血管活性藥物指數（vasoactive inotrope score，VIS）。收集患兒PICU住院時間、器官功能障礙合并個數和28天結局。分析比較兩組的數據，同時分析血液凈化組治療參數對預后的影響。

表5 血液凈化組治療參數對預后的影響Tab 5 Therapeutic parameters of blood purification of the different prognostic groups［n（%）or M（P25，P75）］

血液凈化治療對膿毒癥非AKI患兒的療效對于膿毒癥休克非AKI患兒，乳酸及APTT的變化量在對照組高于血液凈化組（P＜0.05）。兩組間炎癥指標（白細胞計數、CRP、PCT）、心血管功能（心率、血壓）、腎功能（CR、BUN）、呼吸頻率變化值差異無統計學意義（表6）。

表6 膿毒癥非AKI患兒行血液凈化治療的療效Tab 6 Effect of blood purification in sepsis without AKI ［n（%）or M（P25，P75）］

討 論

查新數據的主題代表技術研發的主軸，而且查新項目的時間信息表明技術應用的年代，因此可以針對查新數據進行更詳細的時間分析，結合科技查新類事實型數據、產業類事實型數據和專利信息類事實型數據，描述出技術變化的步驟或技術相關環節的邏輯關系，即繪制產業技術路線圖。結合查新報告中檢索詞的熱度分析和領域分布情況分析，可直觀推演出當前的研究熱點、優勢領域和劣勢領域，識別出湖北省相關產業區域現有能力和技術瓶頸，以及關鍵技術和專長領域，從而有利于繪制技術創新動態全景圖和產業技術路線圖。

近年來，我國對于CBP的應用愈加廣泛，其中24.3%應用于膿毒癥［11］。CBP可清除膿毒癥患者機體內的炎癥因子，目前療效較明確的對象是膿毒癥合并AKI或液體過負荷的患者，但具體的時機仍未明確［12］。對于膿毒癥休克患兒，CBP的治療仍存在一定爭議。

膿毒癥是感染引起機體免疫應答，導致炎癥因子風暴，從而影響組織器官損傷的一種臨床綜合征。其目前仍是危重癥患兒死亡的主要原因之一。2004—2012年美國43家兒童醫院的兒科重癥監護室的數據顯示膿毒癥的患病率可達7.7%［9］。減少膿毒癥中各種炎癥因子或可改善膿毒癥預后。

所有患兒均符合CBP治療指征，符合中國醫師協會重癥醫學醫師分會兒科專家委員會2012年發布的《連續血液凈化治療兒童嚴重膿毒癥的專家共識》［9］。根據是否行血液凈化治療分為血液凈化組（CBP組）和對照組（Con組）。對照組患兒達到膿毒癥休克診斷標準，但患兒家屬拒絕行血液凈化治療。根據患兒28天結局預后，分為存活組和死亡組。根據膿毒癥休克患者是否合并AKI，分為膿毒癥AKI組和膿毒癥非AKI組。本研究通過復旦大學附屬兒科醫院倫理委員會批準（批件號：復兒倫審2018-219號），并在其他分中心倫理委員會備案。所有患者監護人均簽署知情同意。

相對標準劑量，高容量血液濾過能清除更多的炎癥因子，從而改善膿毒癥預后，但后續研究結果則并不支持此結論［16］。崔云等［17］發現高容量血液濾過與標準劑量連續性靜脈血液濾過治療嚴重膿毒癥患兒療效差異并無統計學意義。本研究中59例接受CBP治療的患兒分別采用CVVHDF模式和CVVH模式，治療劑量均稍高于標準劑量，但與預后并不相關。近期對于CBP治療膿毒癥的模式并不局限于基本模式，而是著眼于雜合模式，如雙重血漿濾過、耦合血漿過濾吸附等。耦合血漿過濾吸附基于血漿吸附，可以非選擇性去除炎癥因子。大型隨機對照試驗初步研究雖未發現其可有效降低死亡率，但在亞組分析中發現其有助于改善預后［18］。因此，后續可以將其他雜合模式用于治療膿毒癥休克。

一定時期內傳統產業對一國經濟發展起著支撐作用，發達國家也不例外.下面以日本、瑞典為例分析傳統產業發展的國際經驗.

目前CBP治療膿毒癥的對象主要是膿毒癥合并AKI患兒或是膿毒癥休克患兒，對于不合并AKI的膿毒癥休克患兒關注度較少。在本研究中，CBP治療膿毒癥休克非AKI患兒相對對照組療效并不明顯，28天存活率差異無統計學意義，炎癥指標、心血管及腎功能等的變化量在對照組和血液凈化組差異亦無統計學意義。由此說明對于膿毒癥休克非AKI患兒行CVVHDF模式或CVVH模式的CBP治療并無益處。另外，本研究發現對照組的乳酸及APTT下降值高于血液凈化組，差異有統計學意義（P=0.015，P=0.008）。對于乳酸，可能原因為血液凈化組在經過常規治療后有所改善，后行CBP治療則改善不明顯。而APTT改變可能與血液凈化組行CBP治療需要肝素抗凝，故其下降值低于對照組。對于此類患兒，需要進一步研究以證實CBP的有效性。

本研究存在以下局限性：（1）未考慮CBP治療膿毒癥休克產生的相關并發癥，后續研究中需要對其進行記錄，并分析并發癥對于預后的影響；（2）炎癥指標未包含拓展至細胞因子，后續研究需要進一步明確CBP前后細胞因子的變化。

對于膿毒癥休克患兒，CBP采用單一模式治療并不能改善預后，且對炎癥指標、心血管功能、腎功能等的改善并不明顯，將其用于膿毒癥非AKI患兒，仍待商榷。

作者貢獻聲明應佳云數據整理和分析，論文撰寫和修訂。王瑩，朱曉東，張育才數據收集。陳偉明，陸國平研究設計，論文修訂。

瓷器的裝飾紋飾有兩大類：一類繼承陶器裝飾傳統，以圖案飾之；一類則是創新，彩繪中國畫。無論是繼承，還是創新，以表達人類的思想情感為主旨的理念沒變。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。