6～17歲患者非酒精性脂肪肝與代謝健康型肥胖關系的橫斷面研究

唐墨蓮 張曉敏 陳之琦 汪佳璐 萬燕萍 徐仁應

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院臨床營養科 上海 200127）

代謝健康型肥胖（metabolically healthy obesity，MHO）是一類特殊的肥胖亞型，指血糖、血壓及血脂等代謝功能無明顯異常的肥胖人群。由于診斷標準不同及種族和樣本量的差異，兒童MHO的檢出率在3%～80%［1］。與MHO相比，代謝不健康型肥胖（metabolically unhealthy obesity，MUO）人群出現心血管代謝并發癥的發生風險顯著高于MHO人群［2］。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）被認為是代謝性疾病的肝臟表現，兒童/青少年發病率為7.6%，但在肥胖兒童/青少年中可達到34.2%［3］。NAFLD與2型糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病及結直腸腫瘤的發病密切相關。由于缺乏統一的診斷標準，以往的研究定義MHO通常借鑒代謝綜合征的診斷標準，且對于NAFLD是否成為代謝綜合征的一個組分一直存在爭議。本研究采用新版《中國兒童代謝健康型肥胖定義與篩查專家共識》［4］，MHO嚴格定義為肥胖且具有正常水平的血壓、血脂及血糖，MUO定義為肥胖且含有一項及以上血壓、血脂、血糖異常。本文旨在探討患有NAFLD肥胖的兒童/青少年是否與代謝異常密切相關。

資料和方法

研究對象回顧性分析2000年1月至2017年3月在上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院臨床營養科門診就診的659例兒童/青少年臨床資料，年齡為6～17歲，排除未進行身高、體重、腰圍、體脂含量測量以及非肥胖或未進行腹部肝臟超聲檢查的患者，具體見圖1。所有門診患者在入組時均已排除內分泌和遺傳代謝性疾病等引起的繼發性肥胖、病毒性肝炎或處于急性炎癥狀態（上呼吸道感染及發熱疾病等）。本研究經上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會批準（倫理批號：KY-2019-112），因本研究為回顧性研究，倫理委員會豁免了知情同意書簽署。

圖1 樣本篩選流程圖Fig 1 Flow chart of sample recruitment

一般情況收集

兒童/青少年一般情況收集收集兒童/青少年年齡、出生體重（＞4 000 g）、喂養情況（人工）、看電視時間（＞2 h）、首次肥胖時年齡、用餐時間（＞10 min）。計算肥胖時間（＞6 y）=就診時年齡-首次肥胖時年齡。

患者父母一般情況收集收集患者父/母慢性疾病史（高血壓、糖尿病、冠心病）、身高和體重，并計算體重指數（body mass index，BMI）。根據患者父/母BMI是 否≥28.0 kg/m2［5］，判 斷 父/母 是 否肥胖。

體格指標收集

數據收集人員測量人員為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院臨床營養科專業人員，參加檢測前統一培訓兒童/青少年身高、體重和腰圍的標準測量方法。

身高、體重和體脂含量測定測量身高、體重和體脂肪含量，受檢者均赤足、穿單衣。體重數據精確至0.1 kg。體脂肪含量（body fat content，BF）精確至0.1%（TBF-410體脂成分測定儀，日本Tanita公司）。身高數據精確至0.5 cm（SG-21型身高儀，江蘇紫瑯公司），并計算BMI。

腰圍受試者直立，雙足分開25～30 cm，在腋中線髂骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點，于正常呼氣末使用軟尺測量腰圍（waist circumstance，WC）。

血壓根據受試者臂長選擇袖帶（袖帶寬度為受試者上臂長度的2/3），受試者于安靜環境中休息10 min后，坐姿測量右上臂血壓，連續測量2次，取平均值，記錄收縮壓（systolic blood pressure，SBP）以及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

血清學檢測清晨空腹采集靜脈血5 mL，2 000 r/min離心10 min（轉子半徑202.5 mm），分離血清，檢測下列項目：血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇酯（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇酯（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、谷草轉氨酶（aspartate transferase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine transferase，ALT）和尿酸（uric acid，UA）（7180型全自動生化分析儀，日本日立公司）。所有血清學檢測均由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院檢驗中心完成。

非酒精性脂肪肝診斷根據肝臟B超診斷是否存 在NAFLD［6］，將患者分為無脂肪肝（Non-NAFLD）組和NAFLD組。

肝功能異常ALT≥40 U/L或AST≥45 U/L定義為肝功能異常。

MHO與MUO診斷標準（新標準）依據BMI診斷肥胖，根據《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數的生長曲線》［7］，BMI≥P95（同年齡同性別）篩查出肥胖兒童/青少年。根據《中國兒童代謝健康型肥胖定義與篩查專家共識》［4］，代謝異常包括：（1）SBP≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P90或DBP≥同年齡同性別兒童/青少年血壓P90；（2）FBG≥5.6 mmol/L；（3）TG≥1.7 mmol/L；（4）HDL-C＜1.03 mmol/L。MHO定義為肥胖且不合并上述代謝異常組。MUO定義為肥胖合并上述代謝異常組分數量≥1。

MHO與MUO診斷標準（以往標準）根據《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數的生長曲線》［7］，BMI≥P95（同年齡同性別）篩查出肥胖兒童/青少年。機體代謝異常評價標準參照《兒童和青少年心血管健康和降低風險綜合指南專家小組：總結報告》［8］：（1）收縮壓≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P95或舒張壓≥同年齡同性別兒童/青少年血壓的P95；（2）FBG≥5.6 mmol/L或糖耐量受損或2型糖 尿 病；（3）TG≥1.47 mmol/L；（4）HDL-C＜1.04 mmol/L。MHO定義為肥胖合并上述代謝異常組分數量≤1；MUO定義為肥胖合并代謝異常組分數量≥2［9］。

BMI-標準差分值或Z分值、WC-Z、BF-Z的計算以2009年的中國兒童超重肥胖BMI曲線制定的不同性別及年齡段的轉換冪（L）、中位數（M）、變異系數（S）為參考［7，10］。BF-Z分值以香港的相關研究為參考［11］。WC-Z分值根據2010年中國兒童不同性別及年齡段腰圍的L、M、S為參考［12］。Z=［（測量值/中位數）（L-1）］/（L×S）。測量值即BMI、WC、BF實測值；L、M、S分別是年齡性別特異對應的參考值。

統計學處理所有數據采用SAS 9.4統計軟件。計量資料均行正態性檢驗，正態分布數據以±s表示，非正態分布數據以M（P25，P75）表示。組間比較采用非參數秩和檢驗，組間構成比的比較采用χ2檢驗。運用Logistic回歸分析NAFLD與MHO之間的關系。P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一般情況及臨床指標本研究共納入348例6～17歲肥胖患者（251名男生vs.97名女生），平均年 齡（12.0±2.8）歲。Non-NAFLD組102例，NAFLD組246例，NAFLD檢 出 率 為70.7%。除FBG、TC和LDL-C水平以外，兩組研究對象的其他臨床指標均存在顯著差異（P＜0.05），NAFLD組肥胖時間顯著長于Non-NAFLD組（P=0.03），但出生體重、喂養方式、飲食和行為習慣以及家族史無明顯差異。本組研究對象中代謝健康和代謝異常分別為121例（34.8%）和227例（65.2%），NALFD組代謝異常發生率顯著高于Non-NAFLD組（P＜0.01，表1）。

表1 348名肥胖兒童青少年一般情況描述Tab 1 The basic characteristics of the 348 obese children and adolescents ［n（%）or M（P25，P75）］

(續表1)

多元回歸分析Logistic回歸分析結果顯示，在僅控制年齡和性別時，NAFLD與MUO顯著相關（OR=1.83，95%CI：1.11～3.03），但進一步控制體格測量指標（BMI、WC、和BF）和生活方式等混雜因素后，NAFLD與MUO之間并無顯著性的相關關系（OR：1.20～1.38，P：0.24～0.52，表2）。

表2 NAFLD與MUO相關性分析：Logistic回歸分析＊Tab 2 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

運用以往的MHO診斷標準對研究對象進行分組，發現代謝異常77例（22.1%），Non-NAFLD組MUO檢出率為6.9%，NAFLD組MUO檢出率為28.5%。多元Logistic回歸分析結果顯示，在控制了體格檢測指標、生活方式等因素后，NAFLD與MUO依 然 顯 著 相 關（OR：2.90～3.20，P：0.01～0.02，表3）。

表3 NAFLD與MUO相關性分析：Logistic回歸分析▲Tab 3 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

討 論

NAFLD已成為兒童/青少年不可忽視的健康問題，且逐漸低齡化。本研究發現肥胖兒童/青少年NAFLD檢出率高達70%，高于周歆等［13］對北京市387名肥胖學生NAFLD檢出率（45.0%）。本研究NAFLD檢出率較高的原因可能在于本研究對象為門診患者，有明確就醫目的，而上述研究對象為學校常規體檢學生，使得NAFLD檢出率低于本研究。另外，本研究運用新版MHO診斷專家共識發現MHO和MUO分別為121例（34.8%）和227例（65.2%），其 中Non-NAFLD組MUO為53例（52.0%），NAFLD組MUO為174例（70.7%），NALFD組代謝異常發生率顯著高于Non-NAFLD組（P＜0.001），與趙小元等［14］針對北京市7～18歲肥胖伴NAFLD兒童/青少年代謝綜合征發生風險的研究結果相似，該研究發現肥胖伴NAFLD對兒童/青少年的肝功能和血脂代謝均造成危害，且代謝綜合征及其組分高TG、高血壓的檢出率明顯增加，罹患代謝綜合征的相對風險增加。周歆等［13］也發現NAFLD組TG、黑棘皮癥和肝功能異常的患病率高于非NAFLD組。

本研究在控制了BMI、WC、BF以及生活方式等因素后發現NAFLD與MUO不相關，造成本研究結果不顯著的原因可能在于：（1）雖然肥胖及其相關的代謝并發癥的發病機制尚不清楚，但單純肥胖兒童/青少年體內普遍存在不同程度的糖脂代謝異常以及炎癥反應［15］。本研究對象為肥胖兒童/青少年，與正常體重個體相比，肥胖人群常有不同的心血管危險因素如高甘油三酯、低低密度脂蛋白膽固醇酯、高血壓、高血糖及胰島素抵抗，這些危險因素與胰島素抵抗的強關聯可能會部分淡化NAFLD作為代謝健康表型向代謝不健康表型轉變的作用［16］。（2）本研究的研究對象年齡跨度大，包含青春前期以及青春期，青春期激素水平變化可能在肝脂肪變形中具有重要作用［17］。（3）對代謝異常不同的共識定義導致研究結果缺乏統一性［18-19］。即使是同一人群運用不同MHO定義也可能產生不同結果［20］。本研究運用兩種不同的MHO診斷標準，一種嚴格定義MHO不包含任意代謝異常（血糖、血壓、血脂），一種定義MHO包含血糖、血壓或血脂任一項異常，發現研究結果并不一致。因此，具有一種代謝異常的個體是否可以被視為代謝健康是值得懷疑的。另外，高尿酸血癥［21］以及NAFLD［22］是否應該納入代謝異常也值得探討。BMI、WC和BF哪個指標更適合用來評價肥胖也有不同的爭議［23-24］，更有研究建議將男性BF＞25%和女性BF＞30%用來定義肥胖［25］。因此，未來還需要更多的研究來探討MHO的診斷標準。

本研究尚有不足之處。首先，本研究為橫斷面研究，無法探究NAFLD與MHO的互為因果關系，需要更多的隊列研究來論證NAFLD與MHO的因果關系。其次，本研究缺乏胰島素抵抗相關數據，肥胖合并胰島素抵抗會加重兒童/青少年代謝紊亂［26］。最后，本研究的研究對象為肥胖兒童/青少年，而非肥胖兒童/青少年NAFLD發生率及其與代謝異常相關性未知。

本研究發現肥胖兒童/青少年發生代謝異常的風險主要與體格測量指標相關，NAFLD與MUO之間并無顯著的相關關系。但兒童/青少年NAFLD檢出率較高，需引起重視。

作者貢獻聲明唐墨蓮論文構思、設計、撰寫和修訂，數據收集、統計和分析。張曉敏，陳之琦，汪佳璐收集數據，可行性分析。萬燕萍監督指導，可行性分析。徐仁應論文構思、設計和修訂，數據統計和分析指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。