肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓治療進展

謝泛寧，朱建交，李偉男，楊剛，李敬東通信作者）

（川北醫學院，川北醫學院附屬醫院肝膽外一科，川北醫學院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000)

0 引言

肝惡性腫瘤是全球導致癌癥相關死亡的第四大原因，其中肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占肝癌的80%-90%。因缺乏典型的臨床癥狀及特征，大部分HCC患者在確診時已處于中晚期，加之肝臟復雜、豐富的脈管系統（肝動脈、肝靜脈、肝門靜脈、肝膽管等），部分患者已合并不同程度血管侵犯，在所有血管侵犯的類型中，門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus,PVTT）是最常見的一種表現。根據肝癌最新巴塞羅那分期，HCC合并PVTT已屬于晚期（BCLC-C）。

HCC合并PVTT患者因腫瘤高侵襲性、肝儲備功能差、區域性門靜脈高壓、分期晚等因素，且缺乏明確的診斷標準及治療方案，此類患者治療效果欠佳。隨著手術切除、放射治療、介入治療、免疫治療、靶向治療等技術的進步與發展，讓很多HCC合并PVTT患者治療的方式選擇面更大，適當的治療讓部分患者獲得了顯著的收益。雖然現有治療方式多種多樣，但HCC合并PVTT患者總體預后較差，未來亟需更科學的治療來改善現有窘境。

1 HCC合并PVTT分型

HCC合并不同類型的PVTT患者存在不同的治療方式、治療效果，故分型尤為重要。來自日本的團隊根據臨床特征、影像學表現等提出第一個PVTT分型系統。VP0（無門靜脈侵犯）、VP1（侵犯門靜脈二級分支的遠端，但不侵犯二級分支）、VP2（門靜脈二級分支）、VP3（侵犯門靜脈一級分支）、VP4（門靜脈主干侵犯和/或門靜脈對側分支向主要受累葉的侵犯），此分型系統現已得到世界范圍內廣大學者認可[1]。肝細胞肝癌在我國發病率高，我國學者于2011年完善另外一套分型方案，Ⅰ0（顯微鏡下發現腫瘤血栓形成）、Ⅰ（累及門靜脈或以上節段性分支的腫瘤血栓）、Ⅱ（腫瘤血栓累及右/左門靜脈）、Ⅲ（腫瘤血栓累及門靜脈干主干）、Ⅳ（腫瘤血栓累及腸系膜上靜脈）[2]。隨著對HCC合并PVTT的研究深入，相信在不久之后，會有更科學、完善的分型出現在我們視野。

2 外科手術

因HCC合并PVTT患者腫瘤高侵襲性、手術并發癥等相關因素，行肝切除術在國內外具有很多爭議，歐美國家的指南不推薦行肝切除術，甚至認為HCC合并PVTT是肝切除術的禁忌證。亞洲地區部分國家學者認為肝切除術是HCC合并PVTT患者的一種可選擇的治療方式，例如我國指南就提出若無遠處轉移，部分患者可耐受手術的情況下可行肝切除治療[3]。并非所有HCC合并PVTT患者均可行肝切除術，一般需滿足肝功能良好、患者一般情況良好、肝臟腫瘤局限且無肝外轉移、分型良好（未累計肝門靜脈主干）等才可行肝切除術，而且此類肝切除術手術難度較高、并發癥較多，對主刀醫師技術、中心支持治療要求較高。我國東方肝膽外科醫院一項前瞻性研究，在行肝切除術患者中，中位總體生存期PVTT評分≤3患者組（17.0個月）明顯高于＞3患者組（7.9個月）。該研究不包括III型及以上PVTT患者或接受非肝切除術的患者。因此，目前尚不清楚該模型是否適用于III型PVTT及以上患者或那些接受其他治療方案的患者[4]。來自日本的YoshioYamaoka教授于1985-1990年五年間對29例患者行門靜脈癌栓切除聯合肝切除術，雖然其死亡率為11%，但是在本系列研究中，有一半的其他患者的生存率較高，分別為1年（52.2%）、2年（23.2%）和3年(11.6%)，顯著高于未接受手術的患者[5]。一項研究(n=3,129)的meta分析報道了在HCC合并PVTT的患者中，肝切除術比單純TACE的生存獲益。對于未侵犯門靜脈主干的PVTT，1、2、3和5年的總體生存率，肝切除術優于TACE。但對于已侵犯門靜脈主干或更晚的PVTT，兩種治療方法在1、2、3和5年的總體生存率是相同的[6]。盡管部分歐美國家暫不推薦行肝部分切除術，但長期的實踐表明，肝切除術可使部分（VP1-2，部分vp3）患者獲益。隨著術后輔助化學治療、介入治療、靶向治療、免疫治療等的發展及應用，未來我們可進行更多三期臨床試驗證實肝切除術的優勢。

HCC患者合并PVTT通常被認為是晚期疾病，肝移植在這類患者中無法取得理想的結果。PVTT通常被認為是肝移植的禁忌證，但現在已經有部分中心已經報道了肝移植在某些大血管被侵犯的患者仍可獲得收益。2004年鄭樹森等人提出合并PVTT的患者行肝移植術（n=24），其1年及2年生存率分別為29.5%、23.6%，優于肝切除術患者22.2%、14.8%[7]。另外一項研究表明未侵犯門靜脈主干的患者行肝移植術，1型PVTT（門靜脈主干的節段性分支及以上，n=83）和2型PVTT（腫瘤血栓延伸至右門靜脈或左門靜脈，n=93）患者1年、3年、5年總體生存率分別為88.0%、78.3%、78.3%，77.4%、51.6%、51.6%[8]。KAWing Ma等人指出HCC合并PVTT患者行肝移植術（n=13）5年總生存率為55.4%優于肝切除術（n=75）的15.9%[9]。

3 系統治療

根據2 020年NCCN（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南，晚期肝癌的一線治療可選擇索拉非尼、侖伐替尼及阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗[10]。索拉菲尼是多激酶抑制劑，侖伐替尼是酪氨酸激酶受體抑制劑，均具有抗血管生成的作用。十多年前SHARP試驗在疾病控制率和總體生成期上充分表面，索拉菲尼可使HCC合并PVTT患者獲益[11]。在2018年一項納入954名晚期肝癌患者的研究表明：侖伐替尼的中位生存時間為13.6個月，而索拉非尼為12.3個月，且兩者相比，侖伐替尼安全性及耐受性比索拉菲尼有優勢[12]。索拉非尼相比，貝伐珠單抗聯合貝伐珠單抗(Ate-Bevac)作為晚期HCC的一線治療顯示出更好的總體生成率。在一項針對未接受治療的晚期HCC患者的Ⅲ期全球試驗中，接受Ate-Bevac的患者1年的總體生存率為67.2%，而索拉非尼組為54.6%。Ate-Bevac聯合治療的無進展生存期也顯著長于索拉非尼，其中位無進展生存期分別為6.8個月和4.3個月[13]。

通過Ⅲ期臨床試驗，瑞戈非尼（RESORCE trial）[14]、雷莫盧單抗(REACH-2)[15]和卡贊替尼（CELESTIAL）[16]被批準為二線治療的藥物。一項納入303名中國晚期肝癌患者的研究表面，卡瑞麗珠單抗具有良好抗腫瘤作用，同時具有一定的安全性，可作為晚期HCC患者的一種新選擇[17]。免疫點檢查抑制劑納武利尤單抗[18]和帕博利珠單抗[19]也在美國被批準為二線治療藥物。隨著生物醫學的進步及對系統治療的不斷探索，系統治療可能有很大的突破，未來靶向治療聯合免疫治療可能成為新的一線治療方案。

4 經肝動脈化療栓塞（TACE）

TACE術現已被廣泛應用于治療不可切除的HCC，曾經普遍認為，TACE是HCC合并PVTT患者的禁忌證，是因為存在TACE術后缺血導致肝衰竭的潛在風險[20]。但現在隨著人們對TACE術的改進，在臨床工作中合并PVTT的HCC患者也可選擇行TACE治療，而且并非無效。通常TACE術先經肝動脈輸注細胞毒性物質，再行栓塞治療，這種治療將殺傷腫瘤細胞與抑制腫瘤供血血管結合，從安全性及有效性出發，這種選擇性的介入治療可使患者獲益。一項納入91名肝癌合并PVTT的患者的研究指出，TACE聯合索拉非尼與單獨接受TACE的患者相比，前者可能提高具有一級或低分支PVTT的HCC患者的總生存期[21]。一項納入1933名行TACE的HCC合并PVTT患者的meta分析表面，中位總體生存期（95%CI）為8個月（5-15）個月。1年、3年和5年后的生存率分別為29%（20%-40%）、4%（1%-11%）和1%（0-5%）[22]。

5 肝動脈灌注化療（HAIC）

近年來，人們對精準的治療方案認識更深入，通過肝動脈輸注化療(HAIC)方法輸送化療藥物，直接將藥物輸送到腫瘤供血動脈，這種方式具有較好的安全性，最常見的方案為氟尿嘧啶聯合順鉑。近期來自日本的一項研究表明，與索拉非尼相比，HAIC是一種潛在的優越的治療方法，對比索拉菲尼，HAIC的總生存期為12月，明顯高于索拉菲尼組（7.9月）[23]。一項來自韓國的一項研究對比HAIC與索拉菲尼對HCC合并PVTT患者的效果，其中位總生存期HAIC組（14.9月）明顯高于索拉菲尼組（7.2月）[24]。雖然HAIC在安全性及有效性方面較傳統治療有著優勢，但HAIC所需技術難度較高，且患者依從性較差，目前難以在多數醫院開展。

6 釔-90微球TARE

隨著影像技術的發展，放射性栓塞治療逐漸出現在我們的視線，釔-90微球動脈放射栓塞是一種高選擇性放射治療方式。微球中含有的放射性元素釔-90，通過供血動脈輸送到目標區域，然后對周圍組織進行殺傷。通過這種方式將含放射物質的微球直接輸送到腫瘤供血血管處，使其他正常肝組織免受輻射損傷。一項納入380名晚期HCC的研究表面，在晚期HCC患者中，選擇行釔-90微球放射栓塞和索拉非尼之間的總體生存期差異無統計學意義，且相比兩者所帶來的副作用而言，前者有著明顯改善[25]。

7 放射治療

放射治療的照射可殺傷腫瘤細胞，但放射治療也可殺傷正常細胞、非選擇性，而使肝臟發生不可逆損傷，致死率較高。隨著技術進步，高選擇性的放療方式逐漸出現，包括3D適形放療、強調放療等，這些技術可使對腫瘤組織選擇性精確化療，避免較多正常肝臟組織破壞，且可使患者獲得臨床效益。

來自廈門的周雨霏教授回顧性分析了一項納入18例患者的研究，通過系統放射治療，1例患者血栓完全消散，1例患者血栓進展，疾病控制率達到94.4%[26]。韓國的Koo等發表了一項納入42例肝癌合并門靜脈癌栓的研究，以實驗組（TACE聯合放射治療，n=13）與對照組（TACE，n=29）進行對照，在癌栓反應率（42.9%比13.8%，P＜0.01）、無進展生存率（71.4%比37.9%，P＜0.01）方面TACE聯合放射治療有著顯著的優勢[27]。放射治療可用于不同期的HCC合并PVTT患者，且聯合其他治療方式，可進一步提升療效，目前國內外眾多學者對關于放射治療在HCC合并PVTT的治療效果有了初步的肯定。

8 局部消融治療

局部消融治療包括經皮乙醇注射、射頻消融和激光消融等，局部消融治療可用于減少腫瘤負荷和實現部分門靜脈癌栓消除。但是，局部治療必須謹慎使用，這種治療方式存在門靜脈壁和膽管損傷的風險，并且晚期肝細胞肝癌患者常常合并肝功能不全、腹水、門靜脈高壓等，此項操作可能引起患者原有病情加重[28]。故此項操作往往不單獨運用于HCC合并PVTT患者。

9 展望

關于HCC的發病原因，患者的經濟狀況、文化等存在地區性明顯差異，HCC官方指導治療指南也存在明顯地域差異。根據不同的指南人們提出了不一樣的治療方案。此外，未來的研究有望繼續探索預測療效的觀察指標。由于不同的PVTT分類對HCC患者預后的影響很大，預計在未來多激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑的臨床試驗中將進一步探索PVTT分類。

隨著治療藥物和治療方案的多樣化，在臨床實踐中應更加重視多學科治療，并應加強局部治療加系統治療的綜合治療理念。預計未來HCC患者，包括合并PVTT患者的生存期將大大延長。

10 結語

肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓，現已被廣泛認為已屬于晚期，其侵犯門靜脈的程度與預后相關。肝切除術是針對部分HCC合并PVTT患者最有效的治療方法，而系統治療、TACE、HAIC、放射治療等也用于延長無進展生存期，從而提高這類患者的總生存期。但是，在具體實施治療過程中，臨床醫生都需要合理考慮這些藥物或方案的適應證、致命不良事件的發生情況以及對人群的最佳適合程度。往往使用單一治療方案的生存結果并不令人滿意，而各種治療方案的聯合已表明了顯著更好的結果。肝細胞肝癌發病機制復雜，針對肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓的治療在未來應該需要多學科團體共同合作并制定。