甲狀腺乳頭狀癌及頸部淋巴結轉移的研究現狀

張雨欣，張英霞

（內蒙古醫科大學附屬醫院超聲診斷科，內蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

甲狀腺乳頭狀癌（papillarycarcinoma ofthethyroid，PTC）是甲狀腺癌最常見的病理類型[1]。大多數PTC是患者體檢時偶然發現病灶，少數患者由于癌結節侵犯鄰近食管及喉返神經出現吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀，或者出現頸部淋巴結或遠處轉移時發現病灶。出現頸部淋巴結轉移的患者一般預后較差，但PTC頸部淋巴結轉移發生率高且目前漏診率高達30%～65%[2]。頸部中央區淋巴結往往為轉移的第一站，因此被稱為“前哨淋巴結”。淋巴結轉移與否決定患者的手術方式及預后，因此，早期發現PTC淋巴結轉移具有重要的臨床意義。

1 甲狀腺癌外科手術方式的選擇

外科手術是根治PTC的方法，手術可以延長患者的生存期，降低死亡率。目前常用的手術方式有單側葉及峽部切除術或全甲狀腺切除術。手術方式的選擇要根據病灶的大小、病理類型、是否侵犯周圍組織、有無放射線接觸史、是否有臨床或影像學頸部淋巴結轉移證據等所決定[3]。甲狀腺部分切除術保留對側部分或全部甲狀腺組織，保留了部分甲狀腺功能，在一定程度上可減少并發癥的發生，但切除范圍過小可能導致腫瘤細胞殘留，患者不得不行二次手術。全甲狀腺切除術徹底將腫瘤組織切除，雖避免了二次手術，但由于甲狀腺全切后患者的激素分泌受到影響，術后并發癥發生率較高[4]。目前，臨床上對于PTC患者是否行預防性淋巴結清掃術存在爭議，有學者[5]認為較大的手術范圍會導致甲狀旁腺功能受損及喉返神經損傷，且對患者的長期生存并無改善；另一部分學者[6]持相反意見，他們認為淋巴結清掃可以減少患者的復發風險，還可以避免二次手術的難度及帶來的風險。對于甲狀腺癌合并頸部淋巴結轉移的患者，頸部淋巴結清掃對患者的預后和生存率有很大的影響。所以正確的術式選擇至關重要。對無頸部淋巴結轉移的患者實施預防性的頸部淋巴結清掃存在過度治療的爭議，不利于患者康復。所以術前準確地評估患者的淋巴結轉移情況是至關重要的，有助于臨床醫生結合患者的實際情況，選擇出最合理的手術方式，從而降低患者的復發率、延長生存時間。

2 甲狀腺乳頭狀癌及頸部淋巴結轉移的常用診斷方法

2.1 高頻超聲檢查

高頻超聲憑借其方便、無輻射的優點，普遍應用于甲狀腺疾病的篩查和診斷中。高頻超聲可以捕捉到直徑＞1mm的結節，并清楚地顯示其內部結構、邊緣和有無鈣化等，還可以顯示某些查體時未觸及的結節。PTC的常見超聲特征包括：①實性低回聲；②邊緣不規則（浸潤性、小分葉或毛刺）；③微鈣化；④縱橫比＞1；⑤邊緣鈣化中斷，低回聲突出鈣化外；⑥甲狀腺被膜受侵[7]。PTC轉移性淋巴結的主要超聲特征包括：①淋巴結增大；②內部出現鈣化囊性變；③外形趨于圓形；④淋巴門消失；⑤邊緣型血流等[8]。超聲檢查對于甲狀腺結節良惡性的判斷具有很大的優勢，但由于轉移淋巴結太小以及聲像圖表現不夠典型等原因的限制，PTC頸部淋巴結轉移的診斷準確率較低。PTC淋巴結轉移最常發生在頸部Ⅵ區淋巴結，也就是中央區淋巴結，但超聲對于中央區轉移淋巴結診斷的靈敏度遠低于側頸部轉移淋巴結的診斷。陳雪君[9]等人通過研究探討PTC的超聲聲像圖特征與頸部中央區淋巴結轉移的相關性。最終得出結論，但病灶在二維超聲上顯示出形態不規則、包膜中斷、緊貼包膜、血運豐富及超聲造影呈現高或等增強者，超聲醫生應高度懷疑頸部中央區淋巴結轉移。提示超聲特征可以協助預測PTC患者的頸部淋巴結轉移。

2.2 超聲造影

超聲造影（contrast-enhancedultrasound，CEUS）在超聲直視下通過患者外周靜脈注入超聲造影劑，觀察病灶內造影劑的顯影情況，幫助評估甲狀腺結節的血供情況，還可以幫助超聲醫師鑒別結節及頸部淋巴結的良惡性。ZHANG[10]等人的研究表明超聲造影診斷PTC的準確率高達89%，且PTC的超聲造影表現包括：不均勻性低增強、環狀強化等。蔡福來[11]等人對106例甲狀腺結節患者行超聲造影檢查，并以病理結果為金標準對比分析PTC與良性結節、良性淋巴結和轉移淋巴結在超聲造影下的區別。結果表明超聲造影鑒別診斷PTC，且預測PTC淋巴結轉移的靈敏度、特異度均較高。陸健斐[12]等人的研究發現PTC轉移性淋巴結多表現為向心型增強、非均勻性增強，存在增強缺損。而良性淋巴結表現為離心型增強、均勻性增強，且不存在增強缺損。分析出現上述區別的主要原因是血供不同所致，惡性淋巴結存在新生血管的形成，進而由外向內侵襲整個淋巴結，而良性淋巴結通常由處于淋巴門的中央血管進行供血。

2.3 頸部電子計算機斷層成像（CT）、頸部核磁（MRI）及核

頸部CT在評估甲狀腺癌的范圍，與其周圍鄰近器官的關系及有無侵犯等方面強于高頻超聲，CT增強掃描還可以協助診斷頸部淋巴結轉移及確定轉移的位置。

MRI掃描軟組織分辨力高，并且可以任意方位成像獲得更全面的信息，但其對鈣化不敏感、檢查時間較長、易受患者呼吸及吞咽動作的影響，大大限制了其在甲狀腺疾病診斷方面的應用。

核素顯像可以顯示人體組織的代謝情況，在甲狀腺掃描時最常用的顯像劑是Tm99MIBI。根據顯像劑的攝取情況將甲狀腺結節分為冷結節、溫結節以及熱結節三種類型，并能定量獲取病灶的標準攝取值，實現對代謝增高的甲狀腺結節及淋巴結進行定位和定量分析。

2.4 US-FNAC及洗脫液檢查

US-FNAC由于操作簡便、準確、患者痛苦較小，是公認的術前判斷甲狀腺結節良惡性的“金標準”，對于結果不理想的患者可以于三個月后重復行FNAC。要明確是否有頸部淋巴結轉移可以行超聲引導下頸部淋巴結穿刺活檢，并對穿刺洗脫液進行分子標志物檢測。2017版《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》中肯定了分化型甲狀腺癌術前對可疑淋巴結行穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）測定輔助診斷淋巴結轉移的臨床價值，認為臨床應用利大于弊[13]。

上述研究說明分子標志物在甲狀腺癌的診斷及侵襲性判斷中的價值，可以對細針穿刺結果進行補充，兩者聯合可提高診斷準確度。但淋巴結穿刺易受穿刺技術、淋巴結的位置、大小、穿刺到的組織過少以及未穿刺到腫瘤組織等原因影響[14]。

3 甲狀腺癌分子標志物現狀

隨著分子檢測技術的迅速發展，分子標志物逐漸成為一種有效的輔助判斷甲狀腺結節危險程度的工具，特別是對FNAC無法確定性質的結節，兩者相結合，可以提高診斷的準確性，指導治療和評估預后。

3.1 BRAF基因

BRAF基因突變是PTC最常見的分子標志物，其中堿基序列第1799位點的胸腺嘧啶被腺嘌呤替換最為常見，導致第600位的纈氨酸被谷氨酸取代[15]，突變率約為75%。鐘李長[16]等人的研究顯示BRAF基因突變現象僅出現在甲狀腺惡性結節內，在鑒別甲狀腺良、惡性結節中特異性明顯，是惡性結節形成的主要原因之一。

劉野[17]等用實時熒光定量PCR方法檢測FNA樣本的BRAFV600E突變情況，結果顯示其診斷PTC的敏感性為87.9%、特異性為100%、陽性預測值為100%、陰性預測值為45.2%、準確性89%。BRAFV600E突變檢測聯合FNA檢查對甲狀腺結節良惡性診斷的敏感性94.3%，與單一FNA樣本BRAFV600E突變檢測和細胞學檢查方法的敏感性比較，差異具有統計學意義。

在李詩驁[18]等人的研究中，BRAF基因突變與PTC患者的預后有關，如該基因突變會導致更高的腫瘤分期、局部侵襲以及頸部淋巴結轉移等。而在郭曼[19]等人的研究中，轉移組和無轉移組患者之間的BRAF基因突變沒有明顯差異。進一步研究顯示BRAF基因突變組中縱向生長的腫瘤比例明顯高于無突變組（P＜0.001）?？赡芴崾綛RAF基因與腫瘤本身的侵襲性生長特性相關，而對淋巴結轉移的預測意義不大。

3.2 RAS基因

RAS位于BRAF的上游，人類近1/3的腫瘤中存在RAS基因突變。RAS基因編碼參與細胞內信號激活的細胞內G蛋白，其點突變集中在3個特定的密碼子上：2、13和61[20]。大約10%的PTC中存在RAS基因突變。Levent Gürbüzler[21]認為RAS基因突變可能與腫瘤的侵襲性有關，增加了腫瘤發生遠處轉移的風險。Elsheikh TM[22]等學者通過研究表明，RAS的作用更傾向于腫瘤的進展，而不是腫瘤的開始。

3.3 Tg

甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）由甲狀腺濾泡上皮細胞合成分泌。近年來，通過術前檢測血清Tg水平來預測頸部淋巴結轉移成為了臨床研究的熱點[23]。Rasmussen L B[24]等人提出，分化型甲狀腺癌Tg水平高于良性結節，可能與腫瘤組織生長，進而浸潤和破壞正常腺體組織，導致甲狀腺濾泡上皮細胞釋放大量Tg有關。

柴吉鑫[25]等人通過對可疑惡性淋巴結行FN AC聯合FNA-Tg檢查，相比較于單行FNAC檢查，診斷PTC淋巴結轉移的靈敏度及特異度提高到了92.86%及100%，實驗證明FNAC聯合FNA-Tg診斷方法與病理學診斷存在一致性，兩種方法結合可互補各自不足，對于PTC患者淋巴結轉移診斷具有一定價值。孫晶晶[26]等、李強[27]等人對可疑PTC轉移淋巴結進行FNAC及FNA-Tg檢查，兩種方法結合后的靈敏度、準確率和陰性預測值均高于FNAC、FNA-Tg單獨診斷。

4 總結

甲狀腺結節大多為良性，且甲狀腺癌中的90%屬于高分化癌，可以隨訪觀察。目前，通過臨床觸診及多種影像學方法綜合評價可以提高診斷的準確性，但仍有一部分甲狀腺結節的良惡性及是否存在淋巴結轉移不能明確診斷。隨著分子標志物在甲狀腺疾病診斷方面有了廣泛的應用，US-FNAC聯合分子標志物有望術前準確判斷結節的良惡性，并協助判斷惡性結節的侵襲性。