免疫治療在晚期前列腺癌的研究進展

韓冰強，史建華，劉瑞強，楊幫東，梁瀟，張元貝，候單鋒

（1.新鄉醫學院附屬濮陽市人民醫院，河南濮陽 457000；2.河南大學附屬濮陽市人民醫院，河南濮陽 457000）

0 引言

前列腺癌是全球男性癌癥相關死亡的第二大常見癌癥和第五大原因[1]。免疫治療包括多種療法，以使免疫系統針對惡性腫瘤。近年來，免疫治療對轉移癌的治療產生了重大影響，并改變了許多腫瘤類型的治療標準。然而，預測和了解不同腫瘤類型對免疫治療的反應一直是一個挑戰。雖然一些轉移性癌癥對免疫治療表現出了顯著的反應，如黑色素瘤、肺癌和腎細胞癌，但前列腺癌沒有表現出顯著的反應[2]。事實上，PCa被歸類為“冷腫瘤”，具有免疫抑制微環境，對免疫治療方式的反應很小[3-5]。腫瘤相關抗原低表達、腫瘤抗原的主要組織相容性復合體（MHC）表達減少、腫瘤抑制因子和DNA修復酶缺陷以及免疫調節信號傳導不良是在這種復雜的腫瘤環境中發揮作用的一些關鍵過程，改變了整體抗腫瘤反應[3,6]。然而，一小部分前列腺癌患者對免疫療法表現出了令人印象深刻的反應，這表明它值得進一步研究。隨著對腫瘤與免疫系統相互作用的潛在機制的日益了解，使人們對免疫治療策略在未來得到優化抱有希望。目前正在進行的基于聯合療法的臨床試驗報告取得了令人鼓舞的結果。然而對免疫療法的最佳組合和排序還所知之甚少，在這篇綜述中，我們總結了前列腺癌不同的免疫治療方法和研究結果，并對前列腺癌免疫療法相結合進行了探索，如下所述。

1 疫苗

前列腺癌的免疫調節藥物治療既包括被動方法，如直接注射對腫瘤相關抗原（TAA）具有高度特異性的單克隆抗體，也包括主動方法，如疫苗，旨在通過抗原呈遞細胞刺激適應性免疫反應[7]。疫苗療法可根據其來源分為四大類：基于肽基、基于脫氧核糖核酸（DNA）、基于細胞和基于病毒載體的疫苗[8]。后兩項是迄今為止臨床發展最快的。

1.1 細胞疫苗

這些細胞是由自體或同種異體細胞修飾以誘導免疫反應形成的。

1.1.1 Sipuleucel-T (Provenge?)

目前，它是美國食品和藥物管理局（FDA）批準的唯一一種針對無癥狀或癥狀輕微且無內臟轉移的mCRPC患者的抗癌疫苗。該批準是在D9901和D9902A試驗結果之后授予的[10,11]。后來在Ⅲ期試驗IMPACT中，與對照組相比，Sipuleucel-T組中位總生存期（OS）有所改善：（25.8個月比21.7個月）。相比之下，未觀察到無進展生存期（PFS）有顯著差異（Sipuleucel-T組為14.6個月，安慰劑組為14.4個月）[09,12]。

最近，繼續研究證實了其最初公布的數據，并報告了該治療的額外安全性和耐受性數據。值得一提的是，Sipuleucel-T治療結束后，這些患者接受的后續治療之間的無進展生存期（PFS）充足，這將轉化為顯著的臨床益處[13]。

1.1.2 G-VAX

G-VAX是基于經過基因改造以表達GMCSF的輻照腫瘤細胞，目的是促進樹突狀細胞的生長和分化[14]，前列腺癌細胞從兩個細胞系中提取：激素敏感（LNCaP）和激素抵抗（PC3）[15]。這種方法的優點是不需要HLA配對就能誘導對多個TAA的反應[16]。雖然最初在無癥狀mCRPC方面的結果是有希望的，但在無癥狀mCRPC和有癥狀mCRPC患者的III期試驗VITAL1和VITAL2的后續結果中，針對多西他賽的OS均為陰性。

1.2 基于病毒載體的疫苗

基于載體的疫苗可以包括源于溶瘤病毒的載體，其原理是這些溶瘤病毒可以感染腫瘤細胞并誘導其自我毀滅，或者是被抗原呈遞細胞主動吞噬的細菌載體，因此可以產生TAA并允許T細胞應答[17]。

牛痘病毒重組疫苗，含有一種前列腺特異性抗原（PSA）轉基因的載體，其HLA-A2表位經過修飾以提高免疫原性，并含有三種共刺激分子：淋巴細胞功能相關抗原3（LFA-3或CD58）、B7-1（CD80）和細胞間粘附分子1（ICAM-1或CD54）[6]。該載體誘導對PSA和病毒蛋白的強烈免疫反應，從而導致腫瘤的破壞[18-20]。

從臨床角度來看，單藥治療中已發表的Prostavac-VF的結果尚未顯示mCRPC患者具有明顯的臨床益處[20]。

2 單劑免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是針對位于免疫反應關鍵步驟的不同受體的單克隆抗體[21]。臨床上最常用的是針對PD-1、PD-L1和CTLA-4的藥物[22]，在腫瘤疾病中被廣泛應用[23,24]，然而，免疫檢查點抑制劑在前列腺癌的應用相對較少。

2.1 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是一種位于T淋巴細胞細胞膜上的受體。其刺激有助于抑制T淋巴細胞功能[25]42.伊匹單抗（Ipilimumab）是一種抗CTLA-4的藥物，在mCRPC患者的兩個Ⅲ期臨床試驗（CA184 043和CA184095）中，使用抗CTLA-4抗體伊匹單抗治療未能證明對OS有益處[26]。

2.2 PD-1和PD-L1抑制劑

PD-1是一種T細胞跨膜蛋白，與腫瘤細胞表達的配體PD-L1相互作用[27]。

目前，鑒于目前缺乏證據支持抗PD-1/PD-L1在臨床實踐中的應用，抗PD-1/PD-L1在mCRPC中的使用僅限于臨床試驗。使用納武單抗Nivolumab（抗PD-1）和阿維魯單抗Avelumab（抗PD-L1）進行的I期研究分別包括17名和18名mCRPC患者，沒有顯示任何客觀的反應[28,29]。然而，在上一項研究中，7名患者在治療24個月后病情保持穩定[29]。抗PD-1派姆單抗（Pembrolizumab）已被評估為前列腺癌多個臨床試驗中的單一療法。

3 免疫檢查點抑制劑組合

鑒于相當多的患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應，過去幾年的研究正在調查替代策略。一個特別活躍的領域是免疫檢查點抑制劑與第二代激素療法、化療或PARP抑制劑的組合.

3.1 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1組合

抗CTLA-4抗體，例如伊匹單抗，促進腫瘤內T細胞浸潤，但同時誘導前列腺TME內抑制性免疫檢查點VISTA和PD-L1的上調[30]。因此，同時瞄準兩個免疫檢查點可能有助于克服免疫抵抗的適應性機制。

在CheckMate650試驗中，在mCRPC（NCT02985957）中，在多西紫杉醇治療前（A組）和治療后（B組）對伊匹單抗和納武單抗的聯合治療進行了評估。化療前后的ORR和DCR分別為25%和10%，以及46.9%和13.3%。每個隊列中有兩名患者有完全應答。隊列A和隊列B的OS分別為19.0個月和15.2個月。初步的生物標記物分析表明，TMB高的患者的活動性有所改善和PD-L1表達增加[31]。

3.2 免疫檢查點抑制劑與化療

細胞毒性細胞死亡和隨后的抗原釋放提供了免疫刺激，這是常規和靶向抗癌藥物所共有的。然而，在過去幾年中，有新的證據表明，化療的療效不僅涉及直接的細胞抑制/細胞毒性效應，而且還依賴于腫瘤靶向免疫反應的再激活[32]。

Ⅱ期試驗CheckMate9KD的隊列B評估了41例mCRPC進展期患者在第二代激素治療和化療后聯合多西紫杉醇和納武單抗的療效。中期分析結果已于2019年在ESMO上公布。可測量疾病患者的ORR為36.8%，PSARR為46.3%，rPFS為8.2個月。Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-365試驗的隊列B分析了104例具有相同特征的患者中多西紫杉醇和派姆單抗的組合。ORR為18%，PSARR為28%，rPFS為8.3個月，OS為20.4個月[33]。

在這些結果之后，兩個Ⅲ期試驗，CheckMate7DX和Keynote-921正在分別評估多西紫杉醇與納武單抗和派姆單抗的組合。這些研究將證實，在這些患者中，聯合治療是否優于單純化療。

3.3 免疫檢查點抑制劑和PARP抑制劑

PARP抑制劑可以在不同水平上發揮免疫調節作用。臨床前模型表明，使用PARP抑制劑治療可產生PD-L1的過度表達[34]。此外，據報道，奧拉帕利誘導前列腺癌NK細胞的敏感性增加[35]。

在一項1/2期臨床試驗中，對有或無體細胞或種系DDR突變的mCRPC患者進行了杜魯單抗與PARP抑制劑（PARPi）奧拉帕利聯合治療的評估。DDR基因改變患者的RPF中位數為16.1個月（95%CI:7.8-18.1個月），12個月PFS概率為83.3%（95%CI:27.3-94.5%），而無突變患者的RPF中位數為36.4%（95%CI:11.2-62.7%）；P=0.031）[36]。

3.4 免疫檢查點抑制劑和第二代激素治療

雄激素受體抑制劑恩扎魯胺被認為可以增強IFNγ信號傳導，并可能使腫瘤細胞對免疫介導的細胞殺傷敏感，使其成為PD-L1/PD-1抑制劑組合的候選藥物。此外，有報道稱，患有m CRPC的男性患者的樹突狀細胞PD-L1上調對恩扎魯胺有進展或不耐受。

在2期試驗中，在單用恩扎魯胺進展的m CRPC患者中，恩扎魯胺與PD-1抑制劑派姆單抗聯合使用（NCT02312557）。據報道，18%的患者PSA下降了50%。所有接受IC/NH A聯合治療的男性患者的中位OS分別為21.9個月和41.7個月[37]。

4 結論

免疫療法徹底改變了癌癥治療的模式，為治療轉移性疾病提供了機會。晚期前列腺癌免疫治療的起步并不順利，免疫療法仍在通過不同的策略對晚期前列腺癌的治療進行評估，有望確定其在該疾病可用治療方案中的最終地位。抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1單藥治療的結果并不理想，只有派姆單抗在d MMR患者中的臨床應用在腫瘤診斷治療中已確立。但是在過去幾年中，前列腺癌的治療已經取得較大進展，以免疫治療為基礎的聯合治療對腺癌帶來的更大機遇。本文主要 通過PD-1/PDL1抑制劑聯合ADT、化療、PARP抑制劑等m CRPC治療的探討，表現出更大的獲益。深入理解TME和免疫抵抗機制的有利于進一步開發疫苗、檢查點抑制劑和聯合治療晚期PCa的策略。但聯合治療缺乏系統評價指標，是否可以大規模用于臨床還需要從療效評價、安全性及社會負擔等方面綜合評價。我們對于前列腺癌“免疫治療+”有著很大的希望，正在等待更多的臨床試驗的結果，這使我們對正在進行的研究的未來結果充滿希望。