宮腔粘連的相關危險因素研究進展

張穎 ，朱天垣，王劍，孫健豪，牛濤，劉青（通信作者*）

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050）

0 引言

宮腔粘連(intrauterine adhesions, IUA)是目前婦科中常見的一種宮腔疾病，這種疾病會對生育功能產生嚴重的危害，并且治療難以達到預期的效果，無論是生理上還是心理上都會對女性健康產生嚴重的影響。繼1894年首次針對宮腔粘連進行文獻報道之后，各國醫學科研工作者對其展開持續的探究和討論，1948年Asherman針對29例由于流產等原因導致宮腔粘連的病例進行詳細的研究和描述，并在研究中首次將其定義為損傷性閉經，因此也稱之為Asherman綜合征[1]。

IUA的發生與妊娠、創傷、感染等因素密切相關，IUA是由于機械性損傷或子宮內膜基底層感染，引起纖維肌性或子宮腔或宮頸管嚴重結締組織粘連而形成[2,3]。這種粘連可能是部分或完全的，并且發生的位置是可變的,其導致的結果是子宮腔很小或完全消失[4]，其臨床表現可以是無癥狀的，也可以表現為閉經、月經不規律、不孕、周期性盆腔疼痛和習慣性流產，當合并妊娠可并發流產、宮外孕、胎盤異常、胎兒生長受限、胎兒畸形及早產[5]，對大量女性的生育能力、家庭和諧等諸多方面產生嚴重影響。但目前的研究對宮腔粘連發生的危險因素各有側重，鑒于此，本文就近年來關于宮腔粘連臨床相關危險因素的研究進展進行綜述，以助于在預防[6,7]IUA及改善患者生殖預后方面取得更大的改進。

1 終止妊娠相關性因素

1.1 人工流產及清宮次數

目前，中國人流形勢依然嚴峻，據《中國衛生與健康年鑒2020》統計，中國近幾年平均每年約有900多萬女性接受人流，重復性人流所占比例也更高[8]。我國一項研究發現[9]，在1500名患者中，有255例在人工流產后發生了宮內粘連，發生率為17%。人工流產不同的并發癥發生率[10-14]取決于手術程序、妊娠周數、隨訪時間以及用于檢測并發癥的方案，宮腔手術的增加使IUA的發病率呈逐漸增長趨勢，人工流產常見的損傷原因：①宮頸管粘膜由兩個部分組成，分別是單層高柱狀上皮以及固有層，當出現真空吸引負壓強度大、多次反復進出宮頸口，或者在手術過程中存在操作不當、操作粗暴等問題時，非常容易導致固有層出現損傷，進而導致粘連形成。②當受損的子宮內膜無法得到適當修復時，子宮內膜基質將大部分被纖維組織、腺體和對激素刺激沒有反應的柱狀上皮所取代。在這種情況下，子宮內膜的功能層和基底層之間的差異也就蕩然無存。有研究表明，纖維化的異常激活與IUA的病理改變密切相關[15-18]。正常的傷口愈合是由一系列復雜的纖維化和抗纖維化過程調節的[19]。但子宮內膜纖維化過度，可能與正常創面愈合過程失敗有關，也可能使IUA的形成加重。③兩次流產之間的間隔時間過短，由于受損組織沒有得到足夠的恢復，這種情況下易發生二次損傷，極易產生粘連。④實施手術的醫生未能嚴格遵照無菌要求進行操作，或患者在手術后過早開始性生活，或者術前患者本身存在一些其他的疾病和炎癥，導致問題進一步加劇，最終出現粘連的情況[20]。⑤流產手術次數過多，反復對宮頸管黏膜及子宮內膜產生刺激和破壞，加重損傷，進而導致粘連發生。反復刮宮手術被認為是IUA形成的最重要危險因素。根據Fahrünnisa[21]的研究結果，流產史≥3次，使IUA的發生率增加4.6倍，這與反復做人流手術研究報告中所說的IUA發生率上升是一致的。此前有報道稱，隨著流產手術次數的增加，IUA的發生率和嚴重程度都在增加，Westendrop[22]和Tsapanos[23]等人研究了第二次刮宮時女性體內IUA的存在情況，并報告IUA的患病率為50%。當流產手術次數由1次增加到3次時，IUA發生率由16%上升到32%。因此，患者要盡量避免流產，醫生在清宮時要避免緊貼子宮壁，盡量縮短刮宮時間，防止過度吸刮，這樣可以減少手術后患者發生IUA。根據實際情況適當調整吸引時的負壓，將負壓關閉于子宮頸的進出，這對改善IUA病人的預后意義重大。

1.2 藥物流產

而相對與人工流產，更多的女性更傾向于采用非侵入的方法進行流產，近年來，藥物流產術因其疼痛小，操作方便、經濟實惠、恢復快等優點，在孕早期臨床中得到廣泛運用，在過去的十年中，藥物治療，主要是米非司酮（一種合成的抗孕激素）與米索前列醇（一種前列腺素類似物）相結合，是現有的最佳藥物流產方案。如果成功，這是一種成本效益高的策略，且IUA發生率不高[24],然而，大多數的流產仍然是手術治療，在芬蘭Niinim?ki等人[25]對藥物流產相關并發癥發生率進行了一項調查，在接受藥物流產的24006名成年參試者中，后來診斷出血的占15.4%，感染的占2.0%，不完全流產的占10.2%，需要繼續手術治療的占13.0%。雖然藥物流產有較多的優勢，但是仍有一定的缺點和不足，若發生此類問題，需要采用手術流產進行治療，會對患者造成二次傷害。人們普遍認為IUA主要是刮宮造成的宮內創傷，但不管是臨床還是亞臨床，自然流產或藥物流產后的宮內感染也有可能發生，而此類損傷造成的IUA更為嚴重。

1.3 稽留流產

稽留流產也被叫做過期流產，是一種特殊類別的自然流產，指胚胎或胎兒在子宮腔內死亡，并且在妊娠20周之前未能及時自發排泄出來。此類流產中胎盤組織發生機化且與宮腔壁緊密連接在一起，剝離的難度較大，對于一些本身就存在子宮疤痕的女性而言，其清除的難度更大?；袅鳟a主要治療方法是刮宮，但是相對于人工流產來說，稽留流產的處理難度更高，由于刮宮難度大，增加了手術風險和難度、吸宮負壓也更大，因而對子宮內膜造成的損傷更嚴重，同時損傷基底層及術后發生IUA的風險也會大大增加。有試驗表明[26]，先用米非司酮再用米索前列醇進行預處理，可使稽留流產的治愈率提高，減少IUA的發生幾率。因此，我們建議有稽留流產的婦女在使用米索前列醇前給予米非司酮預處理，從而增加人流管理成功的幾率，同時降低人流手術后發生IUA的風險。在術前給予孕激素受體拮抗劑和前列腺素衍化物類藥物是否能預防和降低術后發生IUA發生的風險，這也將是臨床上需要我們不斷摸索、不斷總結的一個方向。

1.4 妊娠中期終止妊娠——引產

隨著高齡孕婦的增多和產前篩查技術的發展，更多的胎兒畸形（如胎兒染色體或心臟、骨骼、神經系統和其他系統的結構或功能異常）在孕中期被診斷出來。因此，這些患者中的許多人選擇終止中期妊娠，但這些患者中的大多數人會希望在此后可以正常懷孕。而對于妊娠中期終止妊娠的方式包括手術清宮和引產，且這兩種方式都是安全有效的[27]。有研究證實[28]，妊娠中期終止妊娠后發生的IUA比妊娠早期終止妊娠后更嚴重，同時孕中期終止妊娠引起的IUA預后比孕早期終止妊娠差。妊娠中期終止妊娠發生更嚴重IUA的原因有以下幾點：首先，中期妊娠終止妊娠患者的孕齡增加，子宮敏感性和收縮力下降，更容易出血，反復刮宮，子宮內膜基底帶和子宮血管系統因子宮手術而變得脆弱[29]，容易發生IUA。其次，孕中期的時候，胎盤比較大，手術時間比較長，體積較大的子宮和多胎妊娠將增加IUA形成的風險[30]。最后，當妊娠突然停止時，性激素水平和激素受體的表達迅速下降，從而減少了血管生成和氧氣供應，增加了粘附因子的滲出，延遲了子宮內膜的修復，從而發生IUA。妊娠中期終止妊娠是一個社會、情感和管理方面的挑戰，由于妊娠中期終止妊娠的發病率較高，臨床醫生應盡量避免妊娠中期終止妊娠，并提供早期診斷和終止妊娠服務，以減少IUA及其他并發癥的產生。

2 足月分娩次數

有研究[31]顯示足月分娩史降低了重度IUA的發生風險，說明足月分娩次數是發生重度IUA的保護性因素。足月妊娠分娩后的經產婦，子宮頸口較初產婦松弛且短，在進行人工流產或清宮手術時，可避免子宮頸擴張且器械進出更加容易，不僅縮短手術操作時間，而且減少手術時對子宮頸管和子宮內膜的一些不必要的損傷。這同時提示我們在對未生育女性實施宮腔手術操作前可對宮頸管進行一些預處理使其軟化，從而降低和減少術中器械進出宮頸管的阻力以及縮短整個手術操作的時間且最大程度的降低子宮內膜受損傷，使IUA的發生降低到小。

3 宮腔內各類手術

宮腔鏡檢查是診斷IUA的金標準，宮腔鏡宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesions，TCRA）是治療 IUA 的首選方法[1]，這種方法可以在醫生進行宮腔鏡診斷的同時進行，雖然宮腔鏡手術是目前最有效的清除子宮腔內結締組織的方法，使子宮內膜的形態和功能得以恢復，但由于手術過程中存在著機械損傷，也會對形成再粘連起到推波助瀾的作用[32]。在一項回顧性隊列研究中發現，IUA在縱隔子宮患者中的患病率為31.6%[33]，并且考慮到有子宮縱隔的女性自然流產的風險較高，那么接受人工流產的概率會增加，這也會增加IUA的風險[7]。Yu等人[34]對238名患者進行了一項大型前瞻性研究，對這些患者采用雙極針或雙極環行宮腔鏡子宮縱隔切除術，并在術后使用二次宮腔鏡進行評估，結果顯示IUA的發生率為24%。有文獻報道[35]，對于子宮粘膜下肌瘤，在粘膜下邊界進行鈍性分離，避免電能直接接觸子宮肌壁，只需單極切開子宮內膜層聯合非能量器械(微剪刀等)，即可有效降低粘膜下術后IUA的發生率至4%。關于宮腔鏡雙極環子宮肌瘤切除術后IUA發生率的最新數據顯示，新生粘連形成的發生率為8%[36]，這與宮腔鏡子宮肌瘤切除術后粘連復發率高達30%-45%的舊數據報告形成對比[37]，筆者認為這比臨床實踐中看到的要高得多。最近的一項前瞻性研究報告顯示，腹部子宮肌瘤切除術后3個月宮腔鏡診斷的IUA復發率接近22%[38]。綜上，為了減少IUA的發病率，宮腔操作的手術方式都應該是以降低子宮內膜基底層或肌層損傷為目的來選擇的。

4 感染因素

現在在IUA形成過程中，感染性因素仍有一定的爭議。感染致病原包括支原體、衣原體、霉菌、滴蟲、生殖道結核等各種生殖道感染，這些也是促進宮腔粘連發生的危險因素。在Bibra等人[39]的研究中發現IUA患者的子宮內膜炎可能是導致更高粘連復發率的一個促成因素，表明慢性炎癥可能在IUA復發中起作用。

結核也是感染因素的其中之一，雖然結核病通常被認為會影響肺部系統，但它可以影響身體的任何部位。生殖結核自1956 年報道以來，一直被認為是重度 IUA 的危險因素之一，并且與 IUA 復發及宮腔鏡電切術不良預后有關。通常輸卵管、子宮內膜、卵巢都會累及女性生殖道結核。重要的是，在發展中國家，生殖道結核與不孕癥病例的關聯度高達21%[40]，原因是輸卵管阻塞或宮腔粘連[28]，生殖器結核病通常與嚴重的宮內粘連有關，會導致子宮腔完全消失。在Sharma等人[40]的一項研究中，28名婦女因疑似宮腔粘連而接受了宮腔鏡檢查和腹腔鏡檢查，在這些婦女中，67.8%有結核病病史，所有婦女都有原發性（67.8%）或繼發性（32%）不孕。在所有這些婦女中，發現了不同級別的粘連，只有4人可見輸卵管開口。生殖器結核病人要進行抗結核治療，從這里筆者可以看出，感染性因素也是所有引起IUA的原因中很重要的一個原因，如何預防內膜感染誘發IUA的發生目前也存在爭議，高質量的證據推薦(C級證據)[35]也缺乏用于宮腔外科圍術期抗生素的預防性應用。作為結核患者在治療過程中要盡量接受正規的抗結核治療，這對于后期IUA的預防和治療是很有意義的。

5 子宮動脈栓塞術（Uterine artery embolization,UAE）

近年來隨著醫療水平的不斷提升，在婦科疾病的治療過程中，子宮動脈栓塞術已經成為非常重要的方法。UAE作為一種有效的治療方式，目前在業內已經被廣泛應用。但值得注意的是，UAE還會存在一些其他的并發癥，根據相關研究報道[41]，在UAE術后，出現宮內粘連的幾率大概在10.2%左右，劉萍等[42]在研究中通過對15例宮頸癌患者UAE術后情況進行跟蹤研究，發現患者不同程度上出現了子宮淺肌層壞死情況，同時還有個別患者出現了大面積壞死的情況，因此目前也有學者認為UAE手術會導致IUA的預后差[43]。既然如此，對于已經進行過UAE手術的患者，要定期進行復診，對患者的生理和生育功能進行監測，必要時還可以進行宮腔鏡等進一步檢查，以便及早診斷，及早治療，以免延誤最佳的治療時間。

6 先天性因素

先天性因素也是導致IUA的非常重要的一類因素，一般會有以下幾方面的因素：在胚胎發育的過程中，子宮的胚胎前體-苗勒氏管，在發育過程中，若受到一些因素干擾，可造成如導管形成缺陷（單角子宮）、導管融合（雙角子宮）或融合導管之間的組織退化（完全和部分子宮分隔）[44]，Stillman等[45]研究發現，43 例苗勒氏管畸形的不孕患者中，有16%存在IUA，因此認為苗勒氏管畸形尤其是縱膈子宮的不孕患者或者反復流產患者更易形成 IUA。值得注意的是，在沈明紅團隊研究中[33]發現沒有流產或刮宮史的IUA患者有2例，此前的研究也報告了數名IUA患者，他們被診斷出具有特發性的病因，Santamaria等[46]報道了此前未進行刮宮手術的IUA。另一項研究[47]也發現，尚無已知致病因素的IUA發生在4名患者身上，這預示著不明原因的IUA可能出現。對于不能用以往宮腔創傷來說明IUA的這類病人，IUA潛在的遺傳傾向也不能完全排除。

7 其他因素

IUA的形成除了前面提到的幾個危險因素外，還有很多其它的因素。有研究[48]表明，大多數(65.3%)IUA患者的教育水平僅達到中學水平，比高學歷患者高出一倍。IUA發病率的上升與教育水平低有關，存在多種因素。當這些青少年或婦女面臨健康挑戰時，較低的教育條件更容易導致他們對尋求合適的治療一無所知。從預防或初級衛生保健的角度考慮，避孕藥具在這一人群中的使用率較低，從而可能導致IUA發病率的上升。但也有可能有基因或其他未知因素導致IUA形成的病人，即使沒有明顯的危險因素，也值得繼續探索。

8 小結

綜上所述，IUA對婦科癥狀以及產科結果和生殖健康有廣泛影響。盡管在宮腔鏡手術和各種預防復發性粘連疾病的方法方面取得了進展，但IUA的治療仍然具有挑戰性。IUA預防（使用宮內節育器或雌激素）失敗的主要原因是對子宮內膜基底層造成嚴重損傷，導致其無法再生。其危險因素主要是流產、感染和醫源性損傷等。對其病因的探究可在臨床上對預防和治療 IUA 提供有力的理論支持。本研究為進一步優化IUA的防治策略，促進臨床對宮腔粘連患者治療效果的改善，減少再次粘連,指導高危女性預防保健提供了更多有意義的指導及參考；針對實際臨床上，本次研究能夠進一步規范醫師的操作規范和技能，最大限度的避免對患者子宮內膜產生損傷，并且可以對患者未來的情況提前制定相應的預防手段和針對性的治療。有新研究表明，外科醫生可以通過新的技術，包括再生醫學等創新來治療IUA，達到改善生育的效果。但是鑒于現實生活中導致IUA的原因較多，發病機制還需要進一步的研究和確認。