125I粒子植入術(shù)治療碘難治性分化型甲狀腺癌的研究進(jìn)展

劉愛林，賴建平，俄亞如，劉德慧，李義興

（三峽大學(xué)人民醫(yī)院 宜昌市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）最常見。甲狀腺癌的發(fā)病率在全世界所有惡性腫瘤中占居第11位，女性遠(yuǎn)高于男性，在過去的十幾年里，發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)[1-2]。盡管絕大多數(shù)DTC經(jīng)過手術(shù)及131I核素治療后預(yù)后良好，仍有少部分患者在自然病程或治療中病灶失去攝碘能力而轉(zhuǎn)化為碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer, RAIR-DTC），生存期與攝碘能力良好的DTC患者相比明顯縮短，平均10年生存率約為10%[3]。放射性125I粒子植入術(shù)憑借其優(yōu)良的局部控制效果已在全身多部位和各種惡性腫瘤中廣泛應(yīng)用，近年來已有部分學(xué)者將其應(yīng)用于RAIR-DTC患者并取得了不錯(cuò)的效果，現(xiàn)將125I粒子植入治療碘難治性DTC的臨床應(yīng)用作如下綜述，并進(jìn)一步論證125I粒子植入術(shù)的安全性及有效性，旨在為臨床開展個(gè)性化治療提供參考。

1 碘難治性分化型甲狀腺癌的定義及治療現(xiàn)狀與難點(diǎn)

1.1 碘難治性分化型甲狀腺癌的定義

RAIR-DTC是指在無外源性碘的干擾作用下，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）＞30 mIU/L時(shí)，出現(xiàn)下列情形之一：（1）首次131I治療后轉(zhuǎn)移灶在全身顯像時(shí)即表現(xiàn)為不攝碘；（2）部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘，且可被MRI、CT或18氟 -脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 等其他影像學(xué)檢查手段所證實(shí)；（3）原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶在131I治療后逐漸失分化而失去攝碘能力；（4）多次131I治療后雖然轉(zhuǎn)移灶攝碘，但影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍提示病情進(jìn)展，包括出現(xiàn)新發(fā)病灶、原病灶逐漸增長、血清甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）持續(xù)上升等[4]。

1.2 碘難治性分化型甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀與難點(diǎn)

常規(guī)治療手段如手術(shù)、外照射放療、消融可起到局部治療效果，通過“減瘤”來緩解局部壓迫引起的相關(guān)臨床癥狀，化療對(duì)RAIRDTC治療效果差且作用短暫，只能作為姑息性治療手段[5]。近年來，以多激素酶抑制劑為代表的分子靶向藥物成為臨床研究的熱點(diǎn)，索拉菲尼、樂伐替尼等藥物已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市[6-8]。靶向治療能有效改善患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和客觀緩解率（objective response rate，ORR），但尚無研究可以證實(shí)存在任何一種靶向藥物可以延長患者的總生存期（overall survival，OS），且均具有一定的不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為脫發(fā)、高血壓、腹瀉、低鈣血癥等[9-10]。費(fèi)用昂貴及無法耐受藥物副作用是部分患者終止使用靶向藥物治療DTC的主要原因。免疫治療是近年來新興的抗腫瘤治療手段，通過機(jī)體自身免疫系統(tǒng)激發(fā)或提高對(duì)腫瘤的免疫作用以達(dá)到治療目的，包括放射免疫療法、腫瘤疫苗、過繼免疫療法、巨噬細(xì)胞靶向療法等。然而，現(xiàn)階段大部分免疫療法尚在臨床試驗(yàn)階段，目前應(yīng)用到甲狀腺癌的治療效果有限，免疫治療在RAIR-DTC的治療中有著廣闊的前景，尚需要更多的試驗(yàn)研究來改善和提高患者的臨床療效[11]。

2 放射性125I粒子的特性、作用原理和適應(yīng)證

2.1 125I粒子特性

放射治療大體分為外照射和內(nèi)照射兩種治療方式，放射性125I粒子植入術(shù)屬于近距離內(nèi)放療的一種。粒子是一種放射性核素，由外徑長4.5mmX0.8mm的鈦管粒籽源外殼包裹，經(jīng)超聲、CT等影像設(shè)備引導(dǎo)可精準(zhǔn)植入惡性腫瘤當(dāng)中。其釋放的X射線和低能放射性同位素γ射線，光子能量27.4-35.5keV，放射性活度為0.4-1.0mCi，組織間穿透能力1.7cm，半衰期達(dá)59.4d，經(jīng)永久性植入可在人體內(nèi)持續(xù)作用長達(dá)200余天[12-13]。

2.2 作用原理

125I粒子能持續(xù)釋放低劑量γ射線，直接破壞腫瘤細(xì)胞的單鏈和雙鏈DNA，造成腫瘤細(xì)胞損傷，同時(shí)使處于非增殖期和耐藥期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，乏氧細(xì)胞再氧合，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性。處于G2/M期的細(xì)胞有絲分裂時(shí)間延遲，從而增加了每個(gè)細(xì)胞周期的累積照射劑量，進(jìn)而提高殺傷效果[14-16]。

2.3 適應(yīng)證

125I粒子組織間近距離放療應(yīng)用范圍廣，適應(yīng)證主要包括：①無法手術(shù)或患者不能耐受手術(shù)的原發(fā)病例，如膽管癌；②未經(jīng)治療的原發(fā)病灶，如前列腺癌；③需要保留重要功能性組織，或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，累及重要器官，如腦深部腫瘤；④手術(shù)后復(fù)發(fā)或術(shù)后孤立性腫瘤轉(zhuǎn)移灶且無手術(shù)價(jià)值，如盆腔惡性腫瘤術(shù)后孤立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑤預(yù)防腫瘤局部區(qū)域性擴(kuò)散，增強(qiáng)根治效果的預(yù)防性植入，如甲狀腺癌；⑥中晚期腫瘤姑息治療，如胰腺癌；⑦外照射效果不佳或失敗的病例；⑧癌癥侵犯臨近組織引起相關(guān)并發(fā)癥或癌性疼痛,如骨惡性腫瘤；⑨作為局部劑量的補(bǔ)充，彌補(bǔ)外照射治療劑量不足；⑩患者拒絕進(jìn)行根治手術(shù)的病例[17]。

125I粒子植入術(shù)已廣泛適用于各種惡性腫瘤的治療當(dāng)中，尤其在泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、頭頸部和胸部惡性腫瘤中取得了良好的治療效果[18]。

3 125I粒子在碘難治性分化型甲狀腺癌中的臨床應(yīng)用

3.1 臨床療效

DTC術(shù)后最易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦可轉(zhuǎn)移至肺、骨等器官。TG是監(jiān)測(cè)DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，趙等[19]選取38名頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的TG中位水平在治療前為25.14μg/L，治療后的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月分別降至7.97μg/L、2.01μg/L、0.65μg/L、0.45μg/L，P＜0.05，病情完全緩解共5例，部分緩解共26例，剩余7例患者病情穩(wěn)定，緩解率達(dá)到81.6%，局部控制率為100%，療效顯著。Chen等[20]隨訪了18例DTC術(shù)后頸部復(fù)發(fā)并行125I粒子植入患者，觀察指標(biāo)包括術(shù)后腫瘤體積縮小率（volume reduction rate，VRR）和血流灌注情況，結(jié)果顯示：術(shù)后 1～3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月病灶平均VRR (P25, P75)分別為43%(25%,64%)、64%(44%,77%)、84%(71%,96%)及95%(86%,100%)，相鄰2次隨訪的VRR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前29枚病灶在超聲造影下表現(xiàn)為高增強(qiáng)，7個(gè)病灶低增強(qiáng)，至末次隨訪時(shí)34個(gè)病灶內(nèi)無增強(qiáng)，2個(gè)病灶高增強(qiáng)，但經(jīng)穿刺活檢提示該兩例病灶無明顯癌轉(zhuǎn)移，表明125I粒子對(duì)RAIRDTC療效肯定。蘇等[21]納入98例 RAIR-DTC患者，觀察組49例采用SPECT-CT引導(dǎo)下125I粒子植入治療，對(duì)照組49例接受常規(guī)放化療治療。比較兩組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月的血清CEA、Ctn、Tg和TgAb，兩組腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。血清Ang-2、HIF-1α、vWF、VEGF水平升高可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，該研究發(fā)現(xiàn)觀察組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月上述腫瘤血管指標(biāo)較治療前降低,且均低于對(duì)照組（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示125I粒子植入治療能有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療效果優(yōu)于常規(guī)放化療。陳等[22]隨訪了9例RAIR-DTC骨轉(zhuǎn)移行125I粒子植入治療的患者，證實(shí)9例患者中有6例在治療后的四個(gè)月病情緩解，另外3例患者病情穩(wěn)定，患者的VRS疼痛評(píng)分在治療后的2個(gè)月較粒子植入治療前下降(2.56±0.88和5.22±2.44；t=4.28,P＜0.01)；在治療后的4個(gè)月VRS疼痛評(píng)分降至1.78±0.83，較治療后2個(gè)月下降(t=3.48,P＜0.01)，結(jié)果表明125I粒子能有效緩解患者骨痛，改善患者的生存質(zhì)量。

3.2 影響預(yù)后的因素

3.2.1 腫瘤體積、強(qiáng)化程度

曾等[23]認(rèn)為病灶體積大小及術(shù)前CT強(qiáng)化程度可影響患者的近期療效。病灶體積較大者其內(nèi)血液供應(yīng)差，易發(fā)生液化壞死從而導(dǎo)致粒子移位，病灶內(nèi)的輻射劑量因粒子移位分布不均，未受照射的冷區(qū)增加了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤的血供情況還可影響乏氧細(xì)胞的數(shù)量，血液供應(yīng)差的病灶中乏氧細(xì)胞所占比例增加，使其對(duì)射線的抗拒性增大。隨訪還發(fā)現(xiàn)病灶術(shù)前在CT下強(qiáng)化程度越高治療效果越好，因瘤體的強(qiáng)化程度反映腫瘤的血供情況，即治療后與治療前體積比值同強(qiáng)化強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。

3.2.2 腫瘤切除范圍、腫瘤位置

趙等[24]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)完全切除腫瘤雖可控制復(fù)發(fā)，但體積較大者需要控制的面積更大，患者預(yù)后較差。而接受次全切加粒子植入的患者，預(yù)后效果理想。越靠近中線的腫瘤，因?yàn)槠渑R近大血管、氣管等重要器官的因素，治療難度增加，為保護(hù)重要臟器不受損害可能導(dǎo)致粒子分布不均勻或處方劑量不足，從而影響預(yù)后效果，而大多數(shù)復(fù)發(fā)淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)粒子植入治療后預(yù)后良好。

3.3 并發(fā)癥的預(yù)防與處理

上述研究均表明125I粒子在RAIR-DTC患者的治療當(dāng)中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，以術(shù)后即刻不良反應(yīng)多見，可表現(xiàn)為出血、發(fā)熱、疼痛、術(shù)后感染等癥狀，可經(jīng)對(duì)癥處理后治愈或自行緩解。術(shù)前做好充足準(zhǔn)備可避免不良反應(yīng)的發(fā)生，若出現(xiàn)以下嚴(yán)重并發(fā)癥應(yīng)積極干預(yù)。

3.3.1 皮膚放射性損傷

125I粒子可導(dǎo)致局部皮膚放射性損傷，表現(xiàn)為臨近皮膚色素沉著，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚潰瘍，可以按照燒傷或放療損傷的治療方式處理，通過藥物外涂、抗炎多可愈合[25]。術(shù)中應(yīng)做到粒子距皮膚超過1cm，避免局部皮膚接受照射劑量過大，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹踩爰夹g(shù)可以有效避免皮膚出現(xiàn)放射性損傷[26]。

3.3.2 出血與血腫

術(shù)前行增強(qiáng)CT掃描，設(shè)計(jì)進(jìn)針路線時(shí)避開較大血管，選擇合理的進(jìn)針點(diǎn)可降低術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[27]。術(shù)后即刻出血可將針芯退回針筒內(nèi)，或通過壓迫法止血。出血量大，應(yīng)積極探查并處理損傷血管，出血速度快，行介入栓塞或請(qǐng)外科干預(yù)。如出現(xiàn)血腫壓迫氣管導(dǎo)致窒息時(shí)應(yīng)緊急氣管插管，必要時(shí)切開氣管以保證呼吸通暢[28-29]。

3.3.3 神經(jīng)損傷

粒子的輻射劑量超過周圍神經(jīng)的耐受劑量或術(shù)中穿刺不當(dāng)可損傷頸部神經(jīng)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為失聲、窒息等癥狀。術(shù)前將頸部CT圖像導(dǎo)入計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，設(shè)計(jì)手術(shù)計(jì)劃并驗(yàn)證危及神經(jīng)的受照劑量在安全范圍內(nèi)，可有效防止神經(jīng)損傷，穿刺路徑與神經(jīng)保持適當(dāng)距離亦是術(shù)中特別注意的要點(diǎn)[30]。

4 小結(jié)與展望

DTC患者一旦發(fā)展成為RAIR-DTC，生存期將明顯縮短，通常只有3至5年，尋找有效的治療手段來延長患者的生存時(shí)間成了臨床研究的重點(diǎn)。放射性125I粒子植入術(shù)對(duì)于RAIRDTC的近期療效顯著，及早對(duì)患者進(jìn)行治療能有效降低腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，相比于其他治療手段，其具有創(chuàng)傷小，定位精準(zhǔn)性高，并發(fā)癥少，局部控制率高，患者易于耐受等諸多優(yōu)點(diǎn)。其對(duì)RAIR-DTC患者總生存期的影響尚需更多臨床研究證實(shí)，同時(shí)，作為一種局部治療手段，其在全身廣泛性轉(zhuǎn)移的晚期患者中作用受限，若能聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)、靶向藥物、免疫等治療方式，125I粒子將在治療RAIR-DTC的道路上發(fā)揮出巨大的潛力。