重癥社區獲得性肺炎患兒急性胃腸道損傷的影響因素研究

陳燕美 王世彪

社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是世界范圍內28 d～5歲之間兒童發病率和死亡率最高的單一原因[1]。重癥CAP患兒大多需要機械通氣治療，并在過程中持續使用鎮靜鎮痛藥物以促進人機協調。盡管鎮靜鎮痛藥物在侵入性操作方面具有明顯的益處，但鎮靜鎮痛藥物也會抑制胃腸道蠕動引起胃腸道損傷，胃腸道作為多器官衰竭的起始部位，也是最先受影響的系統之一，及時、準確評估急性胃腸道損傷及其嚴重程度在危重癥患兒治療中具有重要作用。基于胃腸道的病理生理學和循證醫學的證據，歐洲重癥監護醫學學會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）提出了急性胃腸道損傷（acute gastrointestinal injury，AGI）的概念來描述ICU患者的胃腸功能障礙[2]。AGI是指ICU患者因急性疾病引起的胃腸功能障礙，根據病情嚴重程度可分為4級。有研究表明，AGI分級與重癥患者預后密切相關，可作為死亡率的可靠預測指標[3-4]，同時AGI分級越高，也意味著住院時間越長，住院費用越多，并伴隨著醫院獲得性感染率及病死率的明顯增高[5]。為了明確重癥CAP患兒機械通氣過程中使用鎮靜鎮痛藥物是否會加重AGI導致預后不良，筆者進行了這項回顧性研究，重點研究重癥CAP患兒機械通氣時AGI的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年5月—2022年5月在福建省兒童醫院PICU進行機械通氣治療的重癥CAP患兒的臨床資料并行回顧性分析。納入患兒均符合《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）》重癥肺炎診斷標準[6]。共納入114例，其中男性63例，女性51例。將納入患兒分為無創通氣組與有創通氣組，其中無創通氣組男性44例，女性32例，年齡為1.53～36.10月，中位數5.88（2.65，12.00）月，機械通氣時間為2.00～13.00 d，中位數4.00（3.00，5.75） d；有創通氣組男性19例，女性19 例，年齡為 1.30 ～ 168.00 月，中位數 7.71（2.56，36.00）月，機械通氣時間為1.00～20.00 d，中位數7.00（5.00，12.00） d；無創通氣組患兒與有創通氣組患兒在性別、年齡方面差異無統計學意義（性別：χ2=0.639，P=0.424；年齡：U=1304.0，P=0.399）。有創通氣組所需機械通氣時間較無創通氣組更長，二者差異具有統計學意義（U=572.0，P＜0.001），通氣時長和病情嚴重程度相關聯，因為病情越重，所需的通氣時間就越長，越容易并發AGI[4]，本次研究比較不同機械通氣方式AGI發生率、嚴重程度，以及重癥CAP患兒在不同機械通氣方式下鎮靜鎮痛與AGI的關系，故不再對通氣時長進行亞組分析。

1.2 方法

使用2012年歐洲重癥監護醫學協會AGI定義[2]，并結合兒童情況，將沒有胃腸功能障礙的定義為無AGI；根據AGI嚴重程度進行分級：Ⅰ級：存在胃腸道功能障礙和衰竭的風險，胃腸功能部分受損，但具有暫時性和自限性特點。Ⅱ級：胃腸功能障礙，不能充分消化和吸收，以滿足身體的營養和液體需求，進行干預后可恢復胃腸道功能。Ⅲ級：胃腸功能衰竭，干預處理后胃腸功能仍不恢復。Ⅳ級：對遠隔器官功能有嚴重影響的胃腸功能衰竭，進展為直接且立即危及生命的情況，如多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、失血性休克等[7]。

接受機械通氣的重癥CAP患兒分為無創通氣組及有創通氣組；無創通氣組使用鳥牌SIPAP無創雙水平呼吸機（美國），依據有無使用鎮靜鎮痛藥物，可分為鎮靜鎮痛組（37例）、非鎮靜鎮痛組（39例），鎮靜鎮痛方式采用咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字：H10980025，規格2 mL:10 mg）2～4 μg/（kg·min）；有創通氣組38例，使用有創呼吸機（德國，Maquet，Servo-i），符合咪達唑侖注射液≤6 μg/（kg·min）和注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20030199，規格 2 mg）≤ 4 μg/（kg·h）定義為低劑量組（18例），反之為高劑量組（20例）。

1.3 觀察指標

（1）不同機械通氣組患兒發生AGI的例數及AGI發生率（AGI發生率=患AGI病例數/不同通氣組總人數×100%）。（2）不同機械通氣組患兒AGI各級例數。

1.4 統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟件，符合正態分布及方差齊性的計量資料用（）表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；不符合正態分布或方差不齊的計量資料用M（P25，P75）表示，不符合正態分布的兩獨立樣本連續變量資料和兩獨立樣本等級資料均采用Mann-WhitneyU檢驗分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較不同機械通氣方式AGI發生率

無創通氣組AGI發生率為65.79%（無AGI26例，AGI 50例），有創通氣組AGI發生率為84.21%（無AGI6例，AGI 32例），有創通氣組AGI發生率較無創通氣組發生率高，差異具有統計學意義（χ2=4.258，P=0.039＜0.05）。

2.2 AGI嚴重程度的影響因素

2.2.1 不同機械通氣方式與AGI分級的關系 無創通氣組76例（無AGI有26例，Ⅰ級有32例，Ⅱ級有18例，沒有Ⅲ級與Ⅳ級患兒），有創通氣組38例（無AGI有6例，Ⅰ級有8例，Ⅱ級有24例，沒有Ⅲ級與Ⅳ級患兒），進行統計學比較，兩組差異具有統計學意義（U=866.0，P＜0.001），見表1。

2.2.2 無創通氣組患兒鎮靜鎮痛與AGI分級的關系 無創通氣鎮靜鎮痛組和非鎮靜鎮痛組各級AGI發生例數比較，兩組差異沒有統計學意義（U=679.5，P=0.640＞0.05），見表1。

2.2.3 有創通氣組患兒鎮靜鎮痛與AGI分級的關系 將有創通氣組按照鎮靜鎮痛藥物劑量中位數進行分組，咪達唑侖劑量中位數為6.00（4.00，7.13）μg（/kg·min），最大劑量是12 μg（/kg·min），瑞芬太尼劑量中位數 4（3，6）μg/（kg·h），最大劑量是6 μg/（kg·h），符合咪達唑侖≤ 6 μg/（kg·min）和瑞芬太尼≤4 μg/（kg·h）定義為低劑量組，反之高劑量組。結果表明，兩組差異無統計學意義（U=164.0，P=0.585＞0.05），見表1。

3 討論

CAP仍然是全世界5歲以下兒童死亡的主要原因，2015年估計有92.1萬人死亡。對衛生服務造成重大負擔，是轉診和入院的主要原因[8]。重癥CAP仍然是ICU 醫師面臨的問題，并且是對重癥患者的威脅。重癥CAP管理的主要內容包括適當的抗菌治療和通過有創或無創手段提供的呼吸支持。重癥CAP的第一個挑戰是早期評估嚴重程度，迅速識別呼吸衰竭，給予呼吸支持，對于防止進一步惡化和發展為MODS至關重要[9]。但重癥CAP患兒在接受機械通氣時常常處于煩躁、不易安撫或極度抗拒狀態，因此在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中，近80%的機械通氣患兒接受了鎮靜鎮痛類藥物治療[10]。鎮靜鎮靜的目的是最大程度地減少氧氣消耗，并幫助患者保持舒適地連接呼吸機，減少人機不同步引起的呼吸機誘發性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）[11]。此外在ICU中造成疼痛的原因多樣化，包括疾病本身、各種侵入性手術，如纖維支氣管鏡、深靜脈置管等。與此同時，缺乏情感交流和睡眠不足等因素也會加重疼痛[12]。疼痛可導致多器官功能障礙進一步加重，因此鎮靜鎮痛是ICU管理的一部分，為了改善患兒預后，也要給予鎮靜鎮痛管理，有研究表明，適當的鎮靜鎮痛可縮短機械通氣時間，縮短在ICU或醫院的住院時間[13]。鎮靜鎮痛也存在一些不良作用，常見的包括呼吸抑制、低血壓、譫妄等，而在胃腸道損傷方面的相關研究比較少。

近年來，急性胃腸道功能損傷在重癥患者中越來越得到重視，有證據表明，50%的患者在入住ICU時有腸上皮細胞損傷，并且ICU中大約62%的患者出現胃腸道癥狀，包括不適當的消化和吸收，腸屏障的損傷和腸道微生物群的失調[14]。正常的胃腸功能取決于腸道屏障的完整性，包括機械、化學、免疫和生物屏障，以及胃腸道動力的協調性。ICU患者胃腸屏障的完整性和胃腸道動力均受到原發疾病以及各種治療手段在不同程度上的影響[15]。危重患者常發生缺血、缺氧、循環障礙等血流動力學變化，導致胃腸動力功能障礙，甚至破壞胃腸屏障完整性，出現細菌移位，繼發腸源性感染、膿毒血癥，嚴重的膿毒性休克反過來加劇胃腸道灌注不足[16]，最終發生危及生命的不良后果，如缺血缺氧性腸壞死、胃腸道出血穿孔、腹腔間隙綜合征等[15]。

急性胃腸功能損傷是一種常見的臟器功能障礙，常見于重癥監護病房，與預后不良密切相關。在臨床實踐中，由于早期缺乏典型的臨床和影像學表現，許多患兒的病因尚不明確，傳統的保守治療存在延誤治療風險，因此，在病因不明確的情況下，以胃腸功能損害程度為導向建立分級標準，是監測危重患兒病情的重要依據[17]。相關文獻表明，AGI分級與ICU住院時間、接受機械通氣呈正相關[18-19]，但在需要進行機械通氣患兒中，是否會因為使用鎮靜鎮痛而出現AGI加重，目前尚無相關資料。考慮到ICU患者胃腸屏障的完整性和胃腸道動力均受到原發疾病以及各種治療手段的影響，鎮痛藥物也可通過改變胃腸道動力、屏障以及血流灌注，通過調節腸道菌群和局部免疫等方式影響胃腸功能[15]，所以很難區分是疾病基礎、ICU治療還是鎮靜鎮痛藥物的使用造成或加重了胃腸道功能障礙。既往關于鎮靜鎮痛藥物對胃腸道的影響研究較少，因此，筆者進行此項回顧性研究，納入分析同樣罹患重癥社區獲得性肺炎患兒，接受相同機械通氣模式下，鎮靜鎮痛藥物的使用及劑量高低是否會加重急性胃腸損傷。

本研究為國內首次開展，回顧性分析2021年5月—2022年5月在福建省兒童醫院PICU住院并接受機械通氣治療的114例重癥CAP患兒的臨床資料。研究結果表明鎮靜鎮痛藥物的使用或者鎮靜鎮痛藥物劑量高低不會進一步加重AGI程度，反而是不同機械通氣方式與AGI程度有關聯，有創通氣組較無創通氣組的AGI發生率高，且AGI程度更嚴重，差異有統計學意義（P＜0.05）。原因考慮如下：（1）與疾病嚴重程度有關，有創通氣組較無創通氣組的病情往往更嚴重。（2）機械通氣使得胸腔內壓力受到改變，由胸腔負壓變為胸腔正壓，為了避免肺泡塌陷，往往會給予呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）支持，胸腔正壓以及較高的PEEP會造成靜脈回心血量減少，出現低心排血量和平均動脈壓的下降，血壓的下降又會引起腹腔內器官血流灌注不足、腸黏膜缺血壞死而加劇AGI的進展。（3）胸腔正壓會引起膈肌下移，腹腔內壓力升高，腸系膜血管管壁外壓力上升，也會造成胃腸灌注不足，缺血壞死，胃腸蠕動障礙等情況。在駱寧等[20]人的研究中，接受機械通氣的患者AGI發生率為42.7%，明顯高于未接受機械通氣的患者，其突出表現為腹內壓（intraabdominal pressure，IAP）升高，IAP水平與AGI分級、院內死亡率呈正相關。機械通氣患者具有高分解、高代謝、高應急狀態、氧攝取、運輸、利用障礙等特點，造成臟器灌注不足及炎癥細胞因子過度釋放，導致胃腸黏膜屏障受損，胃腸黏膜缺血缺氧，從而影響胃腸道的功能。而胃腸功能損傷必然導致腸道菌群移位、營養攝取不足、免疫力下降、全身感染加重等問題，從而延長患者的住院時間，使脫機困難，病情加重。因此對于接受機械通氣的重癥CAP患兒要重視AGI的監測和預防，近年來有研究發現，非藥物胃腸康復治療如運動、按摩等，可改善機械通氣患者的胃腸功能狀態，從而降低遠期死亡率[21]。

本研究納入樣本量有限，臨床結局均為痊愈，沒有AGI Ⅲ級和Ⅳ級病例，這對結果存在一定影響，在今后工作中需要進一步開展相關的前瞻性研究，納入更多樣本量；其次AGI分級主要依靠臨床癥狀和體征，主觀性強，臨床應用時可能出現一定差異，因此在今后的工作中，可以觀察并記錄更多客觀的臨床指標和臨床結局，進行隨機分組試驗，將急性胃腸功能損傷從定性分級轉為定量的客觀評估，收集并記錄相關生物標志物，如檢測血漿瓜氨酸濃度、脂肪酸結合蛋白水平、示蹤葡萄糖吸收或對乙酰氨基酚吸收、糞便鈣衛蛋白、D-乳酸等定量數據資料[22-24]。同時也可以采取床邊超聲檢查胃殘留量、胃竇部回聲密度等無創性手段來明確胃腸道功能狀態[25-26]，最大程度地減少主觀判斷帶來的臨床誤差。

綜上所述，重癥CAP患兒進行機械通氣時，AGI程度與鎮靜鎮痛無關，肯定了鎮靜鎮痛藥物可以繼續應用在接受機械通氣的重癥CAP患兒，以獲得更好地人機協調。AGI程度與機械通氣方式有關，有創通氣狀態下的患兒更容易合并嚴重的急性胃腸道損傷。