血清胱抑素C聯合子宮動脈搏動指數預測子癇前期的研究*

蘇蒙榕 吳敏明 林邯楓 蘇麗娟

福建醫科大學附屬閩東醫院，福建省福安市 355000

子癇前期(Pre-eclampsia, PE)是一種多系統疾病，具有復雜的病理生理機制。研究表明，滋養層細胞對螺旋動脈的不良侵襲導致氧化和抗血管生成因子釋放到母體循環中，促進全身內皮損傷。子癇前期與未來發展為微量白蛋白尿的風險增加、血管功能障礙、心力衰竭和心血管疾病死亡有關[1]。

血清胱抑素C(Cystatin C, CysC)是一種13kDa的半胱氨酸蛋白酶抑制劑[2]，正常妊娠于妊娠晚期血清CysC水平升高，在產后顯著下降[3]。體外研究表明，子癇前期胎盤中的絨毛外滋養細胞可上調半胱氨酸氨基轉移酶的表達，提示其在胎盤形成過程中可能存在相互作用[4]。最近的研究表明，較低的左右子宮動脈搏動指數 (Uterine artery pulsatility index, UtAPI)更能代表胎盤抵抗，妊早期對孕婦子宮動脈的評估可以準確地預測早發性先兆子癇(EPET)[5]。盡管子癇前期通常是在懷孕后期發現的，但損害通常發生在懷孕前期。早期預測PE對改善母兒預后具有重要意義[6]。因此，評估妊娠早期CysC結合雙側UtAPI值對子癇前期的預測價值意義重大。筆者將通過設計嚴謹的前瞻性病例對照研究，跟蹤孕婦從早孕到分娩過程中血清CysC和左右UtAPI的變化，分析其與子癇前期的關系并探討其對PE的預測價值，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2019年9月—2021年9月在我院產科門診的500例單胎妊娠孕婦。其中107例孕婦拒絕參與，在隨訪觀察過程中，16例因個人或者胎兒畸形等因素行中期引產，妊娠期糖尿病38例，妊娠合并甲狀腺功能異常73例，1例孕婦孕晚期胎死宮內，51例失訪者(失訪率10.2%)，最終214例孕婦完成研究。

1.2 選擇標準 納入標準：經核對孕周后處于妊娠12～16周的單胎妊娠者；血壓、血糖正常；頸項透明帶(Neck transparent,NT)正常；無甲狀腺功能異常。排除標準：孕前有原發性高血壓、腦血管病變、糖尿病、肝腎疾病、心臟病、周圍血管疾病等病史的患者；合并慢性腎衰、風濕性關節炎等病史的患者；近1個月應用活血、抗血小板、降脂、利尿劑、激素類等藥物者。

1.3 診斷標準 對子癇前期的診斷參照妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)。子癇前期指妊娠20周以后，出現收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg，伴有蛋白尿；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統受累：心、肺、肝、腎等重要器官或血液系統、消化系統、神經系統的異常改變，胎盤—胎兒受到累及等。

1.4 觀察指標 嚴密觀察隨訪本研究隊列的妊娠結局情況，所有孕婦每間隔1個月返院進行常規的產前檢查以及檢測血清CysC和雙側子宮動脈搏動阻力直至順利分娩，并且將其分娩信息和數據(妊娠期并發癥、出生體重、分娩孕周等)錄入數據庫中。最后根據孕婦是否發生子癇前期分為兩組，即子癇前期組(PE組)和正常妊娠組(NP組)。CysC檢測：采用胱抑素C測定試劑盒(免疫比濁法Immunoturbidimetric Assay)(KHB 上海科華生物工程股份有限公司) 測血清CysC水平。按照制造商的描述進行試驗試劑的制備和操作。UtAPI測定：測量子宮后，子宮動脈位于子宮內口水平距陰道穹窿<2cm處。確定了子宮左、右動脈。然后切換為脈沖多普勒后圖像被凍結，至少有3個波形信號。計算兩條子宮動脈的UtAPI值。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組孕婦的年齡、身高、體重、孕次、產次、血壓、肌酐、尿素氮、甘油三酯以及膽固醇相比較，差異無統計學意義，但PE組孕婦的體質指數(BMI)顯著高于NP組(P=0.002)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組不同孕周指標的比較 孕12～16周、22～26周、28～30周、32～34周和36～38周PE組孕婦血清CysC均顯著高于NP組，差異有統計學意義(P<0.05)。孕12～16周和孕36～38周PE組的雙側UTAPI均高于NS組(P<0.05)，但是在孕中后期(22～26周、28～30周和32～34周)PE組與NS組的雙側UtAPI之間差異無統計學意義(P>0.05)。正常妊娠組孕婦隨著孕周的增加雙側UtAPI值逐漸降低，差異具有統計學意義(F左=15.291，F右=21.977；P均<0.001)，但血清CysC變化不大(F=2.842，P=0.064)。見表2。

表2 兩組孕婦不同孕周的血清CysC水平及UTAPI變化

2.3 多因素Logistic回歸分析 經調整可能的混雜因素后，Logistic回歸結果顯示，孕12～16周的孕婦血清CysC水平和孕12～16周雙側UtAPI值以及孕36～38周血清CysC水平是子癇前期發病的獨立危險因素。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析影響子癇前期危險因素

2.4 ROC曲線分析 孕12～16周血清CysC聯合雙側UtAPI可以有效預測子癇前期的發生，其曲線下面積AUC=0.805, 95%CI：0.715～0.894，敏感度95.83%，特異度47.32%。見圖1。

圖1 孕12～16周血清CysC聯合UtAPI診斷子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是一種多系統疾病，通常影響2%～5%的孕婦，是孕產婦和圍產期發病率和死亡率的主要原因之一[1]。雖然最近的研究集中在幾個新的生物標志物的調查上，但目前還沒有有效的先兆子癇篩查模型[7-8]。有證據表明，胱抑素C是由所有有核細胞以恒定的速度產生的，然后被腎單位過濾和排泄，可以被認為是適合于腎小球濾過率(Glomerular Filtration Rate，GFR)的參數。由于GFR在妊娠期間增加了40%，預計CysC水平會下降，但從懷孕早期開始，由于有核細胞產量的增加，CysC水平會增加[9]。因此，其在母親和胎兒體內的水平是獨立的。妊娠期間CysC增加的另一種解釋可能是由于妊娠期間腎小球濾過率增加，導致產量增加的改良或生理過濾過程[9]。因此，CysC可能是一個很好的腎功能參數，特別是在孕婦中，也是一個很好的GFR標記物。孕婦的血流動力學變化對于健康的妊娠結局至關重要。這些變化包括減少血管阻力，增加心輸出量，以及通過鈉和水滯留增加血管內容量[9]。有研究發現血清CysC水平與早產之間存在相關性。血清肌酐、半定量尿蛋白水平和高血壓不能預測重度子癇前期患者的產科結局，而血清CysC水平卻隨著病情程度加重而升高[10]。研究表明，半胱氨酸氨基轉移酶C水平是從正常妊娠向PE過渡的一個可靠的診斷標志，并能反映PE的嚴重程度[11]。

本文評估了CysC與孕周的關系，與正常妊娠組無相關性，但子癇前期組隨著孕周的增加，血清CysC水平升高。本研究結果還顯示子癇前期孕婦的血清CysC顯著高于正常妊娠孕婦。Tak?mür等[12]研究也發現，健康孕婦和重度子癇前期婦女的血清CysC水平相對穩定，輕度和重度子癇前期婦女的血清CysC水平顯著高于健康婦女。2012年Miki等[13]在一項前瞻性研究中，研究了PE和健康孕婦血清CysC水平、傳統腎標志物肌酸素和尿酸水平以及高敏感性C反應蛋白水平，結果顯示PE組血清CysC、肌酐和尿酸水平明顯高于對照組，與本研究結果一致。CysC表達的可能是由超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基和過氧亞硝酸鹽等活性氧物種介導的[14]。在子癇前期患者中，CysC水平升高，且與氧化應激指數升高顯著相關。

正常妊娠期，子宮動脈血管阻力從妊娠早期到中期持續降低，妊娠晚期變化不大，子宮動脈血流反映了滋養細胞對螺旋動脈的重塑情況。UtAPI可通過螺旋動脈侵犯胎盤，高阻力反映子宮胎盤循環不足。O’Gorman等人[15]發現子宮動脈血流阻力的增加是PE病理生理學的基礎之一，子癇前期孕婦子宮動脈阻力指數和搏動指數較正常妊娠增加。研究發現妊娠3個月UtAPI異常的患者有更高的PE發生率和不良圍產兒結局，與妊娠1、2個月的UtAPI值無關[16]。本研究發現PE孕婦在妊娠早期時UtAPI均顯著高于正常妊娠，且妊娠早期的UtAPI異常與PE有關(P<0.05)，妊娠中晚期的UtAPI異常與PE發生無關(P>0.05)，因此筆者認為妊娠前3～4個月UtAPI異常有更大的風險發展為PE。妊娠中晚期UtAPI升高與PE和妊娠高血壓綜合征的風險有關。在妊娠早期，UtAPI預測PE的準確性據報道存在爭議。 Melchiorre等人報道[17]，早期妊娠UtAPI與早產PE的風險相關，但與足月PE的風險無關。由于UtAPI不能實時評估胎盤循環，似乎只有在至少2/3的胎盤血管受到影響后才會顯示出顯著的變化，且妊娠早期的UtAPI在有不良結局風險的妊娠中顯著增加，但單獨使用UtAPI的篩查表現中等。本研究采用妊娠期血清CysC和雙側UtAPI聯合預測模型，考慮到假陽性率為10%，預測PE的診斷準確率高，且差異有統計學意義。

綜上所述，妊娠早期血清CysC聯合雙側UtAPI診斷子癇前期的準確率較高，但未來仍需要大規模的前瞻性研究，以構建預測該病的最佳組合模型。