腦卒中后抑郁中西醫研究進展

李志超

（河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000）

0 引言

卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是腦血管并發癥之一，發病率高，并嚴重影響患者康復和生活，甚至成為卒中后死亡的重要原因。中西醫結合、藥物與非藥物結合已成為PSD治療的常用方法，現對其綜述如下。

1 西醫研究

1.1 發病機制

PSD的發病機制目前尚無定論，多從遺傳學、生物學、社會心理學、炎癥等四個方面闡述。遺傳學研究表明[1]，引發PSD的危險因素中個人抑郁及家族病史是可能性最大的。基因研究發現[2]，5-羥 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受 體2C基因受到男性PSD的影響大，同時抑郁的發生還受到5-HT轉運蛋白相關基因、載脂蛋白E基因等的影響，它們之間存在著較為密切的聯系。生物學研究發現[3,4]，PSD的發生是由于卒中后腦內與胺類遞質相關的部位損傷所致，額葉皮質及邊緣區單胺能不足可導致自責、悲觀和注意力遲緩，紋狀體單胺能低下可能導致運動遲滯，下丘腦單胺類遞質不足可能與失眠、食欲異常密切相關。近年來，隨著對氯胺酮快速抗抑郁機制的研究深入，位于第三腦室旁分布有人體的“抗犒賞中樞”的外側僵核逐漸得到重視[5]，其神經核團谷氨酸能神經元的簇狀放電激動NMDA受體，從而抑制前額皮質谷氨酸能神經元，負向調控多巴胺和5-HT系統，引起抑郁焦慮，意志減退和認知減退。社會心理學說認為，突發卒中使患者神經功能缺損，日常生活能力降低，受到當前社會環境及經濟環境的影響，患者的心理應激障礙較為強烈，在心理上不能保持穩定的狀態，從而使得PSD發生。其與患者主觀上對于卒中的感受有很大的關系，同時也伴有焦慮或是抑郁的癥狀。炎癥學說研究認為，抑郁障礙的發生受到C 反應蛋白的影響，一旦機體出現炎癥將會引發PSD。炎癥細胞因子能夠對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸產生刺激的作用，使得促腎上腺皮質激素及皮質醇出現增多的情況，增加了邊緣區和海馬區的NE、5-HT、DA的代謝以及上調相關酶活性來促使5-HT耗竭從而導致PSD[6]。

PSD主要臨床表現與經典抑郁癥的核心癥狀相同，即持續性情緒低落、興趣減退和精神抑制性運動遲滯；同時作為腦血管疾病的并發癥，其還具有如下特點[7]：①患者常伴發焦慮或者軀體化癥狀，抑郁量表評分多為輕中度；②患者多以失眠、疼痛、植物神經紊亂等軀體癥狀為主訴，一般并不主動敘述不良情緒體驗；③有些患者表現為藥物及康復治療依從性差，影響康復治療甚至加重相關癥狀；④PSD患者在認知上也會出現一定的障礙，具體表現為在執行能力下較為低下，記憶力衰退，注意力不能集中等。

1.2 診斷和治療

PSD在診斷上是需要一定的標準的，首先是腦卒中后發病的情況，其次是與抑郁癥疾病的診斷標準相符合。在臨床實踐中除了進行癥狀學的診斷，同時還要結合抑郁評估量表的評分情況。PSD的治療原則是在循證醫學證據的指導下，以患者的自身情況為準，從多個風險因素進行充分的考慮，并遵循患者的意愿，采用的具體治療手段包括心理治療法、藥物治療法及康復訓練治療法等，且在具體的治療中根據患者的情況去選擇某一種治療手段，或是聯合應用多種治療手段，從而達到最佳的效果。卒中患者多為中老年并常伴有高血脂、高血壓等軀體器質性疾病，故PSD治療劑量應根據不同的患者去進行選擇，初始劑量一定要低于推薦劑量，以較慢的速度來逐漸增加劑量；給足患者藥物劑量，并按照規定的療程用藥，在抑郁癥狀緩解后至少應維持治療4～6個月以上，以預防復發。

目前抗抑郁藥物種類較多[8]，三環類（tricyclic class，TCAs）起源于上世紀五六十年代，其藥理為阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，增加突觸間的濃度，而且具有抗膽堿作用，代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、多慮平等。因副作用較大今已少用，然而因其療效確切，在難治性抑郁癥的治療上仍有價值。單胺氧化酶抑制劑，該類藥物通過抑制單胺氧化酶，降低兒茶酚胺的代謝滅活，增加突觸部位的兒茶酚胺的含量，從而充分發揮出抗抑郁的效果，目前已有選擇性單胺氧化酶藥物（如司來吉蘭等）應用于PSD的臨床報告。因與高酪胺類食物及其他藥物聯用時不良反應多（如血壓升高[9]），故限制了其臨床使用。選擇性5-HT再攝取抑制劑目前是應用較多的藥物，該藥物的優越性使其取代了TCA，并成為治療PSD的一線藥物，常用的藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等；此類藥物自上世紀九十年代問世后，就取代TCA成為一線抗抑郁藥物。SSRIs的常見不良反應包括惡心、嘔吐、便秘或腹瀉，大部分的患者能夠耐受，患者的癥狀經過一定時間的治療也會逐漸緩解直至消失[4]。有循證醫學證據表明，舍曲林和艾司西酞普蘭在具體的治療應用中，無論是有效性還是安全性都有很大的優勢。在此類藥物中，艾司西酞普蘭的5- HT回收抑制選擇性最高，在理論上分析不良反應/療效是最低的。選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠有效阻斷去甲腎上腺素轉運體，抑制神經元突觸前膜對NE的再攝取，增加了細胞外去甲腎上腺素的濃度，并促進了腎上腺素能神經的傳遞。常見的藥物有瑞波西汀、托莫西汀。此類藥能使NE神經中樞興奮，增加中樞警醒性，引起焦慮和失眠；同時興奮外周交感神經，可導致心動過速，誘發心率失常；并能收縮前列腺平滑肌，加重排尿困難副作用，PSD患者較少使用。去甲腎上腺素及特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA)常見不良反應有鎮靜、口干、食欲異常等。褪黑素受體激動劑：褪黑素可以降低腸上皮細胞和血腦屏障的通透性，抗炎癥，從而抗抑郁、抗失眠，抗焦慮。阿戈美拉汀是一種褪黑素類似物，由法國施維雅公司開發。其可以激動褪黑素MT1和MT2受體，同時阻斷GABA中間神經元的5-HT2C受體,導致NE神經元脫抑制性興奮，在改善抑郁癥患者的失眠癥狀上有其優勢，但因其有潛在肝毒性，且抗抑郁療效不突出，限制了其臨床應用。氯胺酮：氯胺酮的快速抗抑郁作用早在21世紀初被一些臨床試驗所證實，但因其有濫用傾向，故少有進一步研究。近年其抗抑郁效果逐漸被闡明，小劑量氯胺酮可以阻斷松果體僵核GABA神經元的NMDA受體，臨床證實其能快速改善急性自殺和快感缺失。2019年，左旋氯胺酮（Spravato）被FDA批準用于治療難治性抑郁癥。安非他酮：抑制NE和DA回收轉運體，增加NE和DA能傳導，對阻滯性抑郁效果較好，但因易感失眠和激惹，同時會影響血壓心率，引起尿頻、尿潴留等副作用，不利于具有冠心病和心衰患者和老年男性患者使用，療效和耐受性不如SNRIs類。其他類如曲唑酮、黛力新等其作用機制各不相同，已被應用于臨床。此外還有非藥物的各種治療方法。

2 中醫研究

2.1 病因病機

卒中后抑郁在中醫病證里可歸為郁證范疇。早在《素問·本神論》中就記載：“愁憂者，氣閉塞而不行。”《諸病源候論-結氣候》中說：“結氣病者，憂思之所生也。心之所存，深有所止，氣留而不行，故結于內。”都指明憂思會導致氣機郁結。《金匱要略》中記載了屬于郁證的臟躁及梅核氣兩種病癥的特點及治療方劑。《景岳全書·郁證》：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此病因郁而病也。”指出五氣之郁，因病而郁；情志之郁，因郁而病，兩者有所不同。進入現代，對郁證的病因病機研究逐漸細化深入。田衛衛[10]認為中風后抑郁是在腎虛精虧、臟腑功能衰憊的基礎上，氣機郁滯，血行不暢，痰濁內生，致氣、血、痰郁膠結，痹阻腦絡，神明失用。許宏霞[11]認為,中風后郁證出現的氣機不暢是由腎虛所致,腎虛則氣血、五臟俱虛,氣血運行乏力,故氣機不暢。中風后抑郁癥的發病可概括為腎虛導致中風的發生,進一步導致腦的功能失常及氣血、臟腑功能的失調導致郁證。綜上可知：郁證的病因總屬情志所傷，發病與肝關系最為密切，其次涉及心、腦、脾、髓。肝失疏泄，脾失健運，心失所養，腦髓衰減，臟腑氣血陰陽失調而發為郁證，氣機郁滯為其基本病變。

PSD可歸屬張景岳所言“因病而郁”范疇，中風與郁證皆與肝、腦、心關系密切，二者相互影響，而致病遷延難解。中風病病因有憂思惱怒，情志過極，五志所傷，這也是郁證發生的誘因；中風后氣機逆亂，痰瘀內生，損及人體陰陽氣血，肝郁脾虛、腦神失養、神失所藏而發為郁病；中風后患者情志不暢，更容易出現氣機郁滯，肝郁克脾，加重病變；而痰濁、瘀血又可以阻礙氣機，三者相互影響，其病機多由實轉虛，虛實夾雜。

2.2 辨治特點

歷代中醫典籍關于郁證積累了豐富的辯證論治經驗。《金匱要略》對于痰氣郁結之梅核氣、心神失養所致臟躁，分別創制半夏厚樸湯以化痰行氣，甘麥大棗湯以潤養心神；《丹溪心法》創立六郁湯、越鞠丸等行氣解郁方劑；《景岳全書》柴胡疏肝散，《太平惠民和劑局方》逍遙散均廣泛用于臨床。《中醫內科學（新世紀第二版）》將郁證分為六類：肝氣郁結證，氣郁化火證，心脾兩虛型，痰氣郁結證，心神失養證，心腎陰虛證。同時指出郁證一般病程較長，遣方用藥不宜峻猛，理氣活血的同時應避免破氣破血，若需清熱祛痰應注意顧護脾胃，免傷正氣；指明精神治療對本證意義重大，“郁證全在病者能移情易性”。

相關藥理研究[12,13]表明，逍遙散可以有效提高神經遞質5-HT、NE以及DA水平，對患者抑郁情緒的改善和早期康復都有積極影響。單味中藥研究也證實，柴胡皂苷可以對單胺類遞質的降低產生一定的逆轉作用，減輕腦卒中對神經細胞造成的損傷，發揮了較好的神經保護作用[14]。當歸所含的苯酚類成分可以有效提高機體腦神經遞質水平，對抑郁癥狀能產生較好的抑制作用；而茯苓和白術具有鎮靜催眠、調節情緒和養心安神的功效[15]。中醫藥結合現代工藝技術研發的中成藥，擴大了中藥應用市場。抗抑郁中成藥目前使用較多的有解郁丸、烏靈膠囊、解郁安神片、疏肝解郁膠囊等。其作用機制與草藥一致，多與調節不同腦區的5-HT、NE等神經遞質、增強中樞的鎮靜等有關。上述中成藥使用方便，副作用小，并少見有抗抑郁西藥導致的撤藥反應。患者依從性較好，因口服劑量小，組方固定，故多用于門診輕癥。

針灸治療中風后抑郁癥方法簡單、療效確切、副作用小，患者依從性較高。目前主要有醒腦開竅法、穴位埋線法、頭針、電針等療法。研究顯示，針刺治療可以有效減輕缺血腦組織興奮性遞質毒性，有利于腦缺血部位受損神經功能恢復，進而改善了患者的抑郁狀態[16]。針刺治療還可調控機體炎性細胞因子的合成和分泌，降低體內血清炎癥因子的表達水平，進而影響了基底神經節以及額葉皮質當中的5-HT表達水平，改善了卒中后抑郁的癥狀[17]。另有學者[18]認為穴位針刺是通過對神經遞質水平調節發揮了擴張血管、改善患者腦部血流灌注的作用[19]。有關動物研究分析了針刺對卒中后抑郁大鼠海馬神經元的保護作用，結果發現針刺治療可以修復海馬神經元的損傷，有效改善卒中后抑郁大鼠的行為癥狀，而其作用機制可能與對海馬組織中單胺類神經遞質含量的調節有關[20]。針刺還可以有效調節卒中后抑郁大鼠下丘腦功能，對于平衡神經系統各遞質水平、減輕抑郁狀態有積極作用[21]。

在諸多治療方式中，針藥聯合治療顯示出高于單獨西藥治療的效果，且治療的不良反應發生率也相對較低[22]。丁慧琴等[23]在研究中對比氟西汀治療和氟西汀聯合電針治療，結果發現針藥聯合治療可以有效調節患者的5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平，抗抑郁總有效率顯著優于單獨使用氟西汀治療。唐顯群等[24]使用帕羅西汀聯合中藥解郁丸治療卒中后抑郁患者，總有效率達到90%。相關Meta分析發現，針刺聯合藥物的治療在降低卒中后抑郁患者的HAMD評分、NIHSS評分以及提高日常生活能力和總有效率方面均優于單純的西藥治療[25-27]。

3 目前存在的問題

腦梗死患者PSD的患病率高于不區分卒中類型的PSD患病率，提示兩者PSD的發生機制可能有所不同。中醫對PSD的證候分型不統一，雖臨床研究較多，但重復性差，難以推廣應用；治療上偏重于西醫。目前SSRIs類抗抑郁藥起效時間常大于兩周，且需緩慢加量，不利于卒中后患者急性、亞急性期的治療與康復訓練。近年來，米那普侖、氫溴酸伏硫西汀等抗抑郁新藥得到廣泛應用，其與中醫藥聯合治療PSD的臨床試驗較為滯后，一定程度影響了治療方案的優選。