分化型甲狀腺癌的外科診療進展

肖曙光，羅恩茜，楊二龍，朱磊，梅振宇

（皖南醫學院弋磯山醫院甲乳外科，安徽 蕪湖 241001）

甲狀腺癌的發病率近年來迅速上升，其中大約70%～80%的甲狀腺惡性腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌［1］。甲狀腺癌根據組織學分類可分為分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌，其中分化型甲狀腺癌主要是指濾泡狀甲狀腺癌和乳頭狀甲狀腺癌。這兩種分化型甲狀腺癌，腫瘤的生長速度一般都是較緩慢，均是預后較好的甲狀腺癌。隨著患者增長迅猛，甲狀腺癌的新技術也發展迅速。目前常用的治療手段除了經典的手術治療、內分泌治療外，放療與分子靶向治療等技術也在不斷進步。隨著國內外許多相關指南的更新和迭代，如何科學、合理、規范、個體化、精確地治療分化型甲狀腺癌備受關注。本文就近年來外科治療觀念的轉變、新技術的開發與應用、術后規范化管理等方面進行了綜述。

1 分化型甲狀腺癌的診斷

1.1 超聲上世紀末，隨著高頻探頭彩色多普勒成像技術的應用，超聲已經能夠檢測出內徑大于2 mm的極小病灶，并能清楚展現病灶的內部結構，是否有包膜、點狀強回聲等微小結構變化，以及彩色血流信號和多普勒頻譜的改變。彩超作為一種價格實惠、操作便捷、無創可靠的查驗方法，現已成為甲狀腺結節術前評估的首推方法。區別良惡性甲狀腺結節主要以良性結節是以高回聲為主，具有彗星尾征象，邊界規則，內部血管較少，一般無明顯血流信號。而甲狀腺惡性結節則完全相反，其具有形態不規整，邊界結構模糊不清，實性低回聲，砂樣微鈣化，受血管生成因子等因素的影響，內部新生血管大量分布，而且血管分支多，排列紊亂，血流速度較快。而在彩超下檢測淋巴結，考慮轉移的淋巴結常表現為輪廓欠清晰，形態失常，包膜欠光整，內部結構部分破壞，皮髓質分界不清等。但檢查過程中受診斷醫師主觀評判和診療經驗的影響較大，如存在良惡性并存，超聲征象與非典型超聲圖像重疊，不能顯示小結節內部血流信號特征，這也導致了不可避免的誤診和漏診。另外超聲造影和超聲彈性成像技術，可作為超聲診斷分化型甲狀腺癌的輔助手段，但不推薦常規應用［1］。

1.2 細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）FNAB可分為細針抽吸活檢和無負壓細針活檢。目前情況下，兩種方法均推薦超聲引導下穿刺（ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy，US-FNAB）。臨床上，這兩種方法可根據病情和實際情況選擇或結合使用［1］。FNAB在不同指南的應用中也不盡相同。2009年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南［2］與我國在2016年發布的甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識［3］中皆以穿刺直徑規定為＞0.5 cm作為FNAB的適應證，但2015年美國甲狀腺協會指南［4］、美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）［5］、歐洲甲狀腺學會（European Thyroid Association，ETA）［6］等近年來多個指南均推薦FNAB檢查僅適用于直徑大于或等于1 cm的甲狀腺結節。對于小于1 cm的結節，惟有患者具有甲狀腺惡性腫瘤家族史，超聲檢查考慮惡性可能，或超聲提示有淋巴結轉移，以及年輕時有頭頸部放療史，否則不建議進行FNAB檢查［3］。

1.3 診斷性腫瘤標記物BRAF基因位于人類7號染色體上，負責編碼RAF家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。它是Ras-AF-MEK-ERK/MAPK信號轉導通路的重要組成部分，在細胞分裂、增殖和轉化中發揮重要作用［7］。BRAFV600E位于BRAF基因第15外顯子，其突變是由于外顯子上的T1799A點突變，導致纈氨酸被谷氨酸所取代。因此可以通過檢測BRAFV600E是否發生突變來確認是否觸發腫瘤的發生。然而，單獨使用BRAF基因突變來診斷甲狀腺癌有一定的局限性，而且腫瘤的發生也涉及多個基因。因此我們需要結合甲狀腺癌診斷和其他相關突變基因來預測甲狀腺癌患者的預后。

目前濾泡性甲狀腺癌的診斷仍依賴于濾泡細胞的病理證實，這些濾泡細胞缺乏乳頭狀甲狀腺癌中所見的核非典型性以及包膜和（或）血管侵犯。一般來說，僅憑細胞學特征很難區分二者區別。最近，多項研究表明，使用端粒酶逆轉錄酶（TERT）基因啟動子突變、mRNA表達以及啟動子甲基化水平來鑒別甲狀腺濾泡癌和甲狀腺濾泡腺瘤中能獲得較高的陽性預測值和特異度［8-10］。但目前這些結論只限于在預測模型中，未應用于臨床，因此對于其有效性仍缺乏相應驗證。

2 分化型甲狀腺癌非手術治療

2.1 積極監測2015年ATA指南［4］指出積極監測是對于低風險的甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者立即行手術的一種可能的替代療法，這能最大限度地減少非必要的手術和提高患者的生活質量，但國際上對此爭議很大。在啟動積極監測前，需要綜合評估患者及腫瘤的諸多因素。2016年發布的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識》［3］也指出，對于積極監測應謹慎對待。需要全面評估患者的臨床分期及風險評估，除了腫瘤無明顯進展、無遠處轉移外，還應充分了解患者心理承受能力，在做出決定前與患者及其家屬充分溝通。

2.2 微創治療近年來，微創治療甲狀腺結節的新技術也在不斷發展，如超聲引導下經皮穿刺乙醇注射消融術（ultrasound-guided percutaneous ethanol ablation，UPEA）和熱消融術等。目前臨床上UPEA最常見的是應用于肝癌的治療中。在甲狀腺癌的治療中，Hay等［11］最早于1993年首次應用UPEA治療甲狀腺癌復發性頸部淋巴結轉移的情況，并于2013年報道了該項技術在PTMC治療應用進展及其技術的有效性，探討如果甲狀腺癌頸部淋巴結有轉移，使用該項技術治療的療效與安全性。除此之外，國內外對該項技術尚無進一步的相關研究與報道。

目前熱消融技術發展迅速，包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）。這項技術擁有創傷小、體表無疤痕、并發癥少等優點，現已廣泛運用于許多腫瘤的診治方案中。在甲狀腺良性腫瘤的治療中，熱消融的效果已得到廣泛證實。雖然有文獻綜合評價了熱消融治療PTMC的療效和安全性［12］，但熱消融治療在甲狀腺惡性腫瘤的應用尚有待商榷。2018年，我國發布了熱消融技術在甲狀腺結節、PTMC和轉移淋巴結中應用的專家共識［13］，手術操作人員的操作經驗、腫瘤消融不徹底、腫瘤殘留風險等方面還存在問題，因此，對于常規能手術治療的患者，一般并不推薦其使用該項技術。該項技術目前還處于前瞻性研究，如對不能常規手術治療或者有強烈意愿的患者。

3 分化型甲狀腺癌手術治療

3.1 甲狀腺切除方式手術切除是分化型甲狀腺癌的首選。目前國內外指南均已達成共識：單側患葉全切+峽部切除術為最小手術術式。我國指南［14］指出：腫瘤T分級為T1、T2，單發的腺內分化型甲狀腺癌，復發風險低，無頸淋巴結轉移和遠處轉移，對側腺無結節，可行腺葉切除+峽部切除。這與2015年ATA指南［4］和2020年NCCN指南中建議的手術適應證基本一致。55歲以上，病灶長度大于4 cm，包膜外侵，有遠處轉移者行甲狀腺全切除術。相對于患葉全切+峽部切除術式來說，全甲狀腺切除術有助于碘-131（131I）的后續治療和長期監測血清甲狀腺球蛋白水平，以評估復發的風險。也有助于切除對側甲狀腺中可能漏診的小病灶。另一方面，全甲狀腺切除術中喉返神經損傷或甲狀旁腺功能減退的風險高于單側甲狀腺切除術。所以術前必須通過彩超、CT、FNAB等檢查來正確評定腫瘤分期、病灶數目，以及病灶是否外侵、淋巴結轉移、病理亞型，以確定手術切除范圍。根據疾病分期、復發風險，將患者詳細病情及術后可能出現的并發癥詳細告知患者及家屬，衡量手術風險，制定有效的治療方案，實現個體化治療。

3.2 淋巴結清掃目前各國指南隨著更迭變遷，對于中央區淋巴結清掃范圍已基本達成一致，即上起自舌骨，兩側界為頸總動脈內側緣，下至無名動脈上緣，包括Ⅵ和Ⅶ區。但對于預防性中央區淋巴結清掃（prophylactic central neck dissection，pCND），目前依然有兩種觀點，我國［15］和日本［16］指南推薦常規行pCND，其理論基礎是pCND可降低局部淋巴結的復發率，pCND與甲狀腺手術可通過同一手術切口進行，不會明顯增加手術時間。如果中央區淋巴結復發，再手術的難度和并發癥發生率會增加。而歐美指南［4-5，17］只推薦對T3、T4期以及頸側方淋巴結轉移（cN1b）或為了計劃后續治療策略所需的中央區淋巴結陰性（clinically uninvolved central neck lymph nodes，cN0）行pCND；而無復發危險因素的T1、T2期與無腺外侵襲的cN0的甲狀腺乳頭狀癌及大多數甲狀腺濾泡狀癌，則不推薦pCND。他們認為pCND并不降低此類患者的病死率，相反，它會增加喉返神經損傷和甲狀旁腺功能減退或永久性手術并發癥的風險［18］。

頸側區淋巴結清掃（lateral neck dissection，LND）的范圍經歷了多次變動，最初的LND是一個徹底的根治性頸淋巴結清掃術，從Ⅰ到Ⅴ區淋巴結全部切除，還包括頸內靜脈、副神經和胸鎖乳突肌也一并切除。但這種手術創傷大，并發癥多，術后生活質量下降，一直受到質疑。特別對于預后較好的PTC，反而是得不償失。后來研究發現，頸側方淋巴結轉移主要為Ⅱ～Ⅳ區，其中Ⅲ、Ⅳ區最常見，Ⅰ區極少發生淋巴結轉移，因此，一般Ⅰ區不需要清掃。LND最常見的并發癥為副神經損傷，主要發生在Ⅱb區和Ⅴa區。研究發現如果頸側區超兩個區域有淋巴結轉移或者Ⅱa區有淋巴結轉移是Ⅱb區淋巴結轉移的危險因素［19］；Ⅴ區淋巴結轉移雖然可高達20%以上，但相對于Ⅱ～Ⅳ區轉移發生率是明顯降低的，且主要發生于Ⅴb區［20］。因此目前歐美指南［4，17］推薦對存在頸側區淋巴結轉移的患者應行Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb區淋巴結清掃，只在有臨床證實存在淋巴結轉移時清掃Ⅱb和Ⅴa區。2017年我國《分化型甲狀腺癌頸側區淋巴結清掃專家共識》［15］中指出頸側區淋巴結清掃范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb區。對比來說，我國共識和NCCN指南皆指出，在能保證副神經功能的情況下，推薦同期清掃Ⅱb區。對于頸側區淋巴結清掃的手術指征，大部分指南均僅推薦行治療性LND，除了日本指南［16］推薦行預防性LND。頸部解剖結構較復雜，頸側區淋巴結清掃術對外科醫生要求較高，因此，外科醫生應嚴格掌握手術指征，減少不規范的手術術式，才能有效提高患者預后并保證生存質量。

4 高新輔助技術的應用

4.1 腔鏡在甲狀腺癌的使用以往的甲狀腺癌傳統外科手術中，雖然治療效果明顯，但由于大部分的手術切口為頸部橫切口，由于黃種人易瘢痕增生的特點，影響其美觀。對于年輕或者愛美女士而言，往往難以接受，并極可能造成心理壓力及創傷。因此，各種內鏡技術被應用于甲狀腺的治療。由于腔鏡技術的完善與發展，腔鏡甲狀腺手術擁有多種入路方式，而其中首選的是胸前入路，是目前最普遍的入路方式。它包括胸乳入路和全乳暈入路［21］。經口甲狀腺切除術是一種內鏡下通過自然腔道進行手術的技術，能達到真正的無疤痕體表和良好的美容效果。但缺點是將Ⅰ型切口改為Ⅱ型切口，手術時間長導致麻醉藥副反應發生率高，術后疼痛難以進食等，因此，術后康復治療尤為重要［22］。此外，經口甲狀腺手術作為一種逆向視覺轉換，與胸前入路完全相反，而與頦下入路有著相同的特點［23］。隨著內鏡技術的發展，許多專家隨著技術的提升，可以在腔鏡手術下行功能性頸淋巴結清掃治療，這種手術不但避免了行長橫型或頸部L型的手術瘢痕，而在隱私保護意識逐漸加強的今天，頸部切口無疤痕，最大程度地保護了患者的隱私。然而，這項技術工作量很大，尤其需要優秀團隊的默契配合，否則會影響其徹底性和安全性［24］。

4.2 達芬奇機器人的應用2007年，Kang等［25］將達芬奇機器人手術系統應用于甲狀腺手術，全球許多國家開始開展機器人甲狀腺手術。機器人手術平臺的優點彌補了內鏡的缺點。該機器人具有穩定清晰能放大10～15倍的三維視野，便于在狹小空間內精細操作，具有運動靈活、定位準確等優點。有研究發現機器人手術系統與傳統的開放手術相比，在減少術中出血、減少術后并發癥、提高患者生活質量等方面具有顯著的優勢［26］。是一種安全有效的甲狀腺手術新方法。然而，作為一項新引進的技術，機器人手術也有局限性，包括手術時間長、頸部淋巴結切除不足等。2016年，我國發表了《機器人手術系統輔助甲狀腺和甲狀旁腺手術專家共識》［27］，根據我國國情，該共識規范了機器人手術中的相關事宜，闡述了機器人手術的局限性與發展前景，這對我國機器人甲狀腺手術的發展具有重要意義。

4.3 甲狀旁腺的識別保護對于術中甲狀旁腺的保護原則，應將所見到的每個甲狀旁腺都當做最后一個甲狀旁腺來保護。對于術中甲狀旁腺的辨認方法有肉眼辨認、沉浮試驗、甲狀旁腺正顯影（注射亞甲藍等）、納米炭甲狀旁腺負顯影鑒定及保護技術、冰凍病理檢查、組織液中甲狀旁腺素濃度檢測（如電化學發光、免疫層析、膠體金免疫分析法等），近紅外自體熒光顯影技術（nearinfrared autofluorescence imaging，NIRAF）等［28-29］。其中，NIRAF作為一種新的甲狀旁腺識別技術，已在國外進入臨床實踐應用［30］，而國內報道較少［31］。2014年，McWade等［32］首次報道NIRAF技術在甲狀腺切除手術中應用，該項技術使用的主要熒光團候選物是細胞外鈣敏感受體，它是甲狀旁腺主要細胞中以最高濃度存在的G蛋白偶聯受體。該項技術不需要任何造影劑，避免使用造影劑帶來的傷害。甲狀旁腺顯示出明顯高于甲狀腺、肌肉和脂肪的熒光信號。當用光譜學測量時，甲狀旁腺的熒光檢測顯示100%的靈敏度，甲狀旁腺信號比甲狀腺高1.2～25倍，所有周圍組織不發射信號。并且術中成像不需要術前準備。但目前NIRAF技術僅用于開放性手術，尚未應用于腔鏡及機器人甲狀腺手術中，相信隨著科技的進步和技術的發展，NIRAF技術有望成為甲狀腺與甲狀旁腺手術中的重要輔助工具之一。

5 分化型甲狀腺癌術后治療

5.1 促甲狀腺激素治療促甲狀腺激素治療是甲狀腺癌術后的必不可少的重要一環，一方面可以補充分化型甲狀腺癌患者所必需的甲狀腺激素，另一方面可以抑制分化型甲狀腺癌細胞的增殖。美國癌癥聯合委員會（AJCC）［33］于2017年頒布的第8版分化型甲狀腺癌的TNM分期，相對于第7版，更新了預后診斷年齡分界從45歲提高至55歲、T分級的變更、N分級主要變動等。這一更新導致大量患者被重新分類到較低級別［34］。另結合2015版ATA指南與我國指南［14，22］，按復發風險分為低危組、中危組和高危組，根據其復發危險度來個體化調整促甲狀腺激素抑制治療的強度，平衡其治療的獲益與副反應風險，將促甲狀腺激素抑制治療至接近達標的最大可耐受度，并動態監測。

5.2131I治療術后131I治療是分化型甲狀腺癌綜合治療的重要組成部分。其有2個作用：（1）清除術后殘留的甲狀腺組織，簡稱清甲；（2）清除手術所不能切除的轉移灶。2015年ATA指南強烈建議對復發風險高的患者進行131I治療。對于中度危險分層的患者可以考慮131I治療。對于低危險分層的患者，可通過監測血清甲狀腺球蛋白（TG）水平和131I全身顯像來定期隨訪，考慮是否131I治療。我國指南［35-36］建議根據TNM分期、復發危險程度分層等因素，對分化型甲狀腺癌術后患者進行動態評估，來決定治療方案。對于無殘留、無復發、無轉移、無可疑TG升高的中、低危患者，不推薦131I治療；如果這些患者體內有殘留的甲狀腺組織，為便于后續隨訪可行131I清甲治療。對于存在高侵襲性組織亞型、神經血管侵犯以及血清中TG可疑增高等危險因素的患者，為降低腫瘤復發及死亡風險可行131I輔助治療。對于存在局部有殘存或者遠處轉移病灶的高危組患者，應常規行131I治療。

5.3 分子靶向治療近年來，隨著對腫瘤發生的分子信號轉導途徑的深入了解，晚期甲狀腺癌的治療經歷了快速的發展，每種亞型甲狀腺癌都有多種激酶抑制劑藥物可供選擇，還有許多其他商業上可用的藥物也在為此適應證進行研究。根據其靶點位置不同，可分為（1）血管內皮生長因子受體抑制劑，如索拉非尼（Sorafenib）、倫伐他尼（Lenvatinib）等；（2）BRAF抑制劑，如維莫非尼（Vemurafenib）；（3）MEK抑制 劑，司美 替尼（Selumetinib）。其它還有如mTOR抑制劑、RET抑制劑等。然而，目前只有索拉非尼［37］和倫伐他尼［38］被美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準為治療難治性分化型甲狀腺癌的靶向藥物，這2種藥物可用于在外科治療或放射性碘治療中無效且處于進展期的患者。由于缺乏大樣本隨機對照臨床試驗驗證，其他靶向化療藥物如阿昔替尼、帕佐帕尼和舒尼替尼僅作為二線治療策略。雖然對甲狀腺癌分子基礎有著更深刻理解，以及更有效的癌癥治療發展已經徹底改變了晚期甲狀腺癌患者的治療方法，但這些藥物只能縮小腫瘤并延緩腫瘤進展，卻不能治愈腫瘤。因此，找到治療甲狀腺癌的新方法將是未來十年乃至更久的挑戰。

6 多學科綜合治療協作組（MDT）模式制定科學的治療策略

MDT診療模式是一種基于循證醫學為基礎的現代新型診療模式。目前，它已被應用于多種腫瘤的治療，在世界范圍內得到了廣泛的推廣并取得了良好的效果［39］。對于復雜性甲狀腺癌，可由影像科、超聲科等來評估其腫瘤嚴重程度，有無遠處轉移。術前麻醉科評估患者氣管受壓情況來決定插管方式，術中如發現腫瘤位于胸骨后，可由胸心科行開胸處理，如氣管侵犯或食道累及予以切除，可由耳鼻喉科行氣管修補等。術后患者可轉入ICU進一步治療。通過病理科提供準確病理病情，后續由核醫學科制定詳細的131I治療方案，長期治療由甲狀腺外科、影像科、腫瘤科等學科共同完成。應用MDT模式可以充分發揮多學科合作的優勢，加強學科間的合作，為患者提供優質可靠的診療方案，進而實現個體化、精細化治療，從而大幅減少患者術后并發癥，延長患者生命，提高患者術后生活質量，減輕社會負擔，最終造福于甲狀腺癌患者。

未來隨著科技的發展，會有越來越多的新技術應用于甲狀腺癌的診療過程中。通過更加準確的術前診斷，更加精細的術中操作，更加完備的術后治療，可以實現患者治療全部過程中個體化、精準化管理。通過對診療過程的規范，各學科的優勢互補，甲狀腺癌患者的預后及生活質量將會得到大幅度提高。