基于CiteSpace可視化分析川烏研究熱點與發展趨勢

蕭文科，許雅馨，甘彥雄，敬麗佳，孟憲麗，溫川飆*，鄭世超*

(1.成都中醫藥大學 醫學信息工程學院，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學 藥學院，四川 成都 610075；3.成都中醫藥大學 中醫藥創新研究院，四川 成都 610075)

中藥川烏為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx.的干燥母根[1]，其始載于《神農本草經》，味辛、苦，性熱，有大毒，歸心、肝、腎、脾經，具有祛風除濕、溫經止痛的功效。川烏用藥歷史悠久，其在臨床應用中多用于治療風寒濕痹、關節疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛等。現代研究表明，川烏具有抗炎[2]、鎮痛[3]、抗腫瘤[4]、免疫調節[5]等藥理作用。目前，川烏研究的中、英文文獻數以千計，但其相關文獻計量學統計尚未見報道。

1 資料與方法

1.1 數據來源及篩選

本研究采用CNKI數據庫進行中文文獻檢索，檢索策略采用篇名或關鍵詞為：“川烏”，檢索時段為2010年1月1日至2021年1月1日，共檢索出文獻1 586篇，通過篩選，排除重復發表文獻及與主題無關文獻，如會議摘要、消息、報紙等，最終納入有效文獻1 426篇。以Refworks格式導出納入文獻題錄，并以“download_**.txt”格式命名。英文文獻來源于Web of Science數據庫，檢索時間段為2010年1月1日至2021年1月1日，檢索策略采用主題詞為：“Aconiti Radix” or “Aconitums” or “Aconitum napellus” or “Monkshood” or “Monkshoods” or “Aconite” or “Aconites” or “Radix Aconiti” or “Aconitus，Radix” or “Radix Aconitus”進行檢索，發表年份設置為所有年份。對所得文獻進行整理，擇文獻article和review，去除與川烏研究無關文獻，最后納入有效文獻439篇，將相關文獻題錄導入CiteSpace軟件以供構建知識圖譜。

1.2 數據可視化

基于CiteSpace軟件對文獻關鍵詞、作者等信息分別構建知識圖譜可視化網絡，揭示川烏綜合研究情況，并預測其發展趨勢。在參數設置中，時間分區(Time Slicing)：2010-2021年，時間切片(Years Per Slice)：1年；選擇作者、機構和關鍵詞3類節點進行分析，采用 Pathfinder函數和Pruning sliced networks函數進行網絡裁剪，根據各設置參數，深入分析川烏研究進展的知識圖譜。

2 結果

2.1 發文趨勢

2010-2020年，川烏中、英文文獻發文趨勢見圖1。2011年至今，川烏研究主要分為以下幾個階段：2012-2017年，川烏中文發文量呈小幅波動下降趨勢，年平均發文量仍維持在100篇左右，川烏英文發文量小幅穩定上升。其中，2011年川烏研究中文發文量達到近10年發文量的最高值，突破160篇。2018-2020年，川烏研究文獻呈現中文發文量持續降低，英文發文量大幅增長的趨勢。對比中英文發文量可以發現，川烏研究中文文獻發文量總體高于英文發文量，但在2018年后其中文發文量出現下滑趨勢，英文發文量處于上升趨勢，提示川烏研究深度逐漸深入，其研究逐漸趨向國際化。

圖1 川烏研究中、英文文獻發文量年度分布

2.2 作者合作網絡分析

川烏中、英文文獻作者合作網絡圖譜如圖2所示。本研究納入的1 426篇中文文獻中，包含371位作者，其中，累計發文量最高的作者為劉佳，共計發文10篇；發文≥5篇的作者17人(4.58%)；2～5篇的作者168人(45.28%)。本研究納入的439篇英文期刊文獻中，包含作者408位，累計發文量最高的作者為Liu Zhiqiang，發文量達10篇及以上的高產作者共4位(0.98%)，發文量≥5的作者共計15位(3.68%)，發文量1～5篇的作者393位(96.32%)。川烏研究文獻發文量≥5的作者見圖3。

對川烏中文文獻作者合作網絡進行可視化分析，獲得371個節點，567條連線。結果顯示，川烏研究中高產出作者之間存在合作關系，并形成了5個穩定的研究團隊。其中，以劉佳、歐麗娜、鐘贛生等為核心的研究團隊規模最大，該團隊成員合作密切，研究內容廣泛，主要研究川烏“十八反”藥物組合后的宜忌條件并進行實驗性驗證[9-13]；其次是以王光志、李娜等為核心的團隊，主要研究方向為川烏質量控制，尤其對川烏葉面菌群特征與霜霉病相關性進行深入研究[14-15]，分析川烏葉面細菌、真菌特性[16]，建立霜霉病病原物檢測方法[17]，總結霜霉病脅迫對川烏生理生化指標的影響[18]。以林娜、王超、劉春芳等為核心的研究團隊，主要研究方向為川烏配伍后藥理作用，涉及川烏配伍后祛痰鎮痛的藥效評價與化學成分的變化研究[19]，川烏配伍后對胃潰瘍療效研究[20]，川烏配伍前后對腸道菌群的變化研究[21]等。以吳璐、黎曉麗、楊華生等為核心的研究團隊，主要方向為川烏與白芍配伍的機制及川烏制劑效用研究[22-23]。以李飛、張先靈等為核心的團隊，主要聚焦川烏化學成分研究，如基于HPLC-MS方法測定川烏化學成分[24]，比較川烏炮制前后化學成分的變化[25]。

結合可視化圖譜分析川烏英文文獻作者，共包含節點408個，連線877條。英文文獻產出較高的作者均為中國人，其中，LIN N(林娜)、LI F(李飛)同時為中文文獻研究的核心團隊成員，但中、英文高產作者交叉少。英文文獻作者間存在合作關系，并形成了4個主要研究團隊，且彼此間存在合作關聯。其中，以LIU Z Q、SONG F R、PI Z F、LIU S、LIU S Y、LIN N、LI F和 XU T F等為核心的團隊，其團隊成員較多且聯系密切，團隊發文量最高，主要研究方向為川烏化學成分及其作用機制研究，涉及川烏化學成分測定[26]、鎮痛和治療類風濕關節炎機制研究[27-28]及配伍研究[29]。以ZHAO Y L、XIAO X H、LI R S等為核心的團隊主要針對川烏代謝生物效應進行研究，通過藥代動力學研究分析川烏對大鼠線粒體代謝，以及分析川烏同屬中藥細菌代謝活性差異[30-31]。以DONG H為核心的團隊研究方向為川烏毒性研究，結合UPLC-Q-TOF-HDMS及尿代謝組學分析川烏毒性作用機制[32]，基于代謝組學分析川烏毒性引起生化擾動的時間和劑量依賴性[33]。以LI Y B[34]為核心的團隊主要研究川烏毒理方向，通過建立支持向量機模型研究川烏配伍對心臟毒性的影響。

圖2 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻作者合作網絡

2.3 作者機構網絡分析

川烏研究中、英文文獻機構合作網絡圖譜如圖4所示。川烏研究的中文文獻發表機構合作網絡，獲得節點279個，連線143條。發文10篇及以上的機構有6家(2.15%)，發文量5～10篇的機構有4家(1.43%)，發文量5篇以下的機構269家(96.42%)，其中，北京中醫藥大學發文量最高，累計發文40篇(見圖5A)。中文文獻發表機構合作網絡圖譜密度(Density)為0.003 3，表明圖譜密度低，代表機構間合作關系較為分散。圖4中各發文機構不同地域間合作較少，多為同地區中醫藥大學與其附屬醫院的合作，跨地區、跨學科的交流合作少。

在對帕金森患者臨床治療的過程中，常規護理已經不能滿足患者需求，經過臨床研究，心理護理干預對患者的護理效果更好。具體的研究如下。

圖3 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻發文≥5篇的作者

川烏英文文獻機構合作網絡圖譜，包含202家機構，發文量10篇以上的機構6家(2.97%)，發文6～10篇的機構8家(3.96%)，發文1～5篇的機構188家(93.07%)，其中，成都中醫藥大學發文量最高，累計發文30篇(見圖5B)。圖譜密度(Density)為0.013 6，密度較高，代表機構間合作關系較為密切，圖4中發文機構跨地區合作較多，且有跨地區、跨學科的合作。值得關注的是Tan Tock Seng Hosp(新加坡陳篤生醫院)，Sydney Inst Tradit Chinese Med(悉尼國際貿易學院中文醫學院)，Yale Univ(耶魯大學)這三家國外機構在川烏的化學成分研究中，與國內高校存在合作。

圖4 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻機構合作共現網絡

圖5 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻≥10篇機構單位

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現分析 川烏的中文文獻關鍵詞共現網絡見圖6A，包含379個節點和685條連線。英文文獻關鍵詞共現網絡見圖6B，包含305個節點，610條連線。英文文獻關鍵詞聚類網絡見圖7B，包含281個節點和532條連線。中文出現頻次≥20次的關鍵詞共計12個，英文出現≥15次的關鍵詞共計10個，見表1。

圖6 川烏研究中文(A)、英文(B)文獻關鍵詞共現網絡

表1 川烏研究中文、英文文獻頻次≥15的關鍵詞

川烏中文文獻研究涉及內容廣泛，其中“川烏”“烏頭”“配伍”“炮制”“生物堿”具有較高的中心性，表明此類研究為重點。通過高頻關鍵詞信息的分析結果(見表1)可以看出，近十年的中文文獻研究中，川烏的減毒增效(關鍵詞：配伍、炮制)，化學成分研究(關鍵詞：生物堿、烏頭堿)，“十八反”重認識(關鍵詞：十八反)，以及抗炎機制(關鍵詞：類風濕關節炎)是研究熱點。

烏頭堿為雙酯類生物堿，烏頭堿既是川烏藥效成分，亦是川烏毒性成分。川烏成分常與附子、草烏進行對比分析研究[35]。因川烏具有毒性，如何減毒增效是研究川烏的重要方向。臨床常通過對川烏炮制、配伍等方式，達到減毒增效的目的。研究表明，白芍與川烏配伍能降低川烏對CYP3A、CYP2D、 CYP2C及CYP1A2的抑制作用[36]，甘草配伍川烏既可保證煎出液中單酯型生物堿總量穩定可控，又可防止制川烏毒性過大而造成使用危險[37]。在川烏炮制研究中，《中國藥典》方法中制川烏選擇蒸法可更好地保留有效成分。在傳統炮制工藝基礎上，采用新技術為降低川烏毒性提供了新的可能。蘇建樹等[38]首次以黑曲霉直接對川烏發酵，降低川烏成分中有毒生物堿的含量，達到減毒的效果。吳璐等[39]采用“離子對”的原理，將弱酸性成分與堿性較強的雙酯型強毒成分專屬性結合，控制毒成分的吸收，以達到“減毒存效”的目的。

“十八反”藥物研究，中醫從最初 “相反者，則彼我交仇，必不宜合” 的絕對禁忌，到現在可依照臨床經驗適宜運用，經歷了重大變革。川烏與貝母、瓜蔞、天花粉、半夏、白蘞、白及相反，但現代對川烏反藥藥對毒性成分變化分析發現，川烏配伍白及后毒性無明顯變化[40]，配伍半夏后毒性物質減少[41]，配伍瓜蔞后對烏頭堿和新烏頭堿等雙酯型生物堿的溶出抑制，隨比例增加而始終加強[42]，配伍貝母后川烏主要毒性成分相對質量分數均增加[43]，配伍白蘞抑制了烏頭生物堿的溶出[44]，暫無川烏與天花粉配伍的實驗性研究。

川烏功善祛風除濕、溫經止痛，是臨床常用的抗風濕藥，以川烏為主要藥味的烏頭湯為治療寒濕痹證的經典方劑，研究表明，烏頭湯能明顯降低血清中環瓜氨酸肽鏈、類風濕因子、C反應蛋白等水平，具有直接或間接抑制炎癥反應發生的作用[45]，通過網絡藥理學構建川烏蛋白互作網絡，結合分子復合物檢測算法分析發現，川烏抗炎作用機制主要與前列腺素代謝過程，趨化因子介導的白細胞趨化作用有關[46]。

根據川烏英文文獻關鍵詞共現網絡圖譜發現，關鍵詞“aconitum alkaloid(烏頭生物堿)、rat(大鼠)、root(根)、mass spectrometry(質譜法)、metabolomics(代謝組學)、traditional Chinese medicine(中藥)”中介中心性>0.1，且出現頻次>15。Aconitum alkaloid出現頻次最高，合計出現60次，主要研究方向為川烏生物堿成分測定方法及其藥效和毒性機制。在近十年川烏成分研究英文文獻中，常采用質譜和色譜方法對川烏化學成分定性定量分析，對比分析川烏、草烏中烏頭堿、新烏頭堿等成分差異[47]。測定化學成分后，結合質譜分析川烏蛋白表達，JAISWAL Y N等[49]基于LC-MS/MS的多靶向分析，通過代謝物分析發現，剔除含有毒二酯二萜生物堿的組織，川烏仍可發揮藥效作用，且毒性顯著降低。對川烏代謝產物分析發現，川烏過量可誘發室性快速性心律失常及心臟驟停[50]，但低劑量的川烏或其代謝物可產生心臟保護作用，利用熒光素酶報告基因活性測定烏頭湯發現，beta(2)-AR激動劑對治療心力衰竭至關重要[51]。

由川烏中、英文文獻的關鍵詞分析顯示，研究熱點主要聚焦川烏化學成分分析及其抗炎和毒性機制研究，減毒增效炮制及機制研究以及“十八反”重認識研究。

2.4.2 關鍵詞聚類分析 采用LLR算法對關鍵詞共現網絡進行聚類分析，生成關鍵詞聚類知識圖譜，聚類標簽越小表示該聚類規模越大；聚類模塊化(Q>0.3)表明聚類結果中網絡結構顯著性良好；平均輪廓值(S)是網絡同質性的量化標準，其值越接近1，網絡同質性越高。聚類模塊化(Q)中文文獻為0.918 1(>0.3)，英文文獻為0.325 7(>0.3)，提示聚類結構顯著，可清晰表示各聚類研究方向；平均輪廓(S)中文為0.666 3(>0.5)，英文為0.911 5(>0.5)，表明聚類結果可信[52]。

結合中文文獻對聚類結果進行分析(見圖7 A)。聚類#1、#5是川烏臨床應用研究，#2是川烏主要制劑質量控制研究，#3、#4是川烏配伍炮制研究，#0、#6可歸為川烏及其同屬藥物的十八反研究。十八反(#0)：是指兩藥合用后，使原有的毒副作用增強或產生新毒副作用的配伍關系。此聚類塊包含半夏、反藥組合、用藥規律、宜忌條件等關鍵詞，主要研究川烏與“十八反”藥物中“反藥”聯合使用后的毒性變化。寒痹(#1)：主要包含類風濕性關節炎、拆方研究、臨床觀察等關鍵詞，主要對川烏治療痹癥的臨床案例和治療經方進行用藥規律挖掘，對川烏治療炎癥用藥進行歸納與效果評價研究。少林風濕跌打膏(#2)：包含少林風濕跌打膏、生物堿、芍藥苷、薄層色譜等關鍵詞，主要對川烏制劑質量控制進行研究。配伍(#3)：包含減毒增效、質量研究、超高效液相色譜法、苯甲酰新烏頭原堿、新烏頭堿等關鍵詞，主要研究川烏配伍后生物堿的變化，探索“減毒增效”的最佳配伍組合。生川烏(#4)：包含烏頭堿、炮制、減毒等關鍵詞，主要對川烏炮制的減毒效果進行研究。名醫經驗(#5)：包含處方分析、中醫傳承輔助系統、數據挖掘、葉海等關鍵詞，主要對名老中醫用藥經驗進行歸納總結，利用數據挖掘等技術分析名醫用藥之間關聯性。草烏(#6)：主要包含化學成分、毒性、川烏等關鍵詞，對草烏和川烏同屬類中藥進行化學成分的對比研究，分析毒性成分的異同點。

結合相關英文文獻分析聚類結果(見圖7 B)，對聚類標簽中聚類范圍較大且年份較新的幾個聚類團塊進行分析。#0 chuanwu(川烏)：包含UHPLC-Q-TOF-MS、HPLC-TQ-MS/MS、herb-induced toxicity、diester diterpenoid alkaloids等關鍵詞，主要利用質譜對川烏化學成分進行測量，分析川烏毒性生物堿成分。#1fuzi(附子)：包含rat、pharmacokinetics、aconitine 等關鍵詞，此聚類模塊主要研究附子與川烏化學成分的異同。#2 zingiberis rhizoma(生姜)：包含關鍵詞water-soluble alkaloids、acute heart failure、synergistic effect等，此聚類模塊主要研究川烏與生姜配伍對心臟疾病的治療效果。

圖7 川烏研究中文(A)和英文(B)文獻關鍵詞聚類網絡

2.4.3 研究路徑推演 高頻關鍵詞是研究領域的代表性詞匯，結合CiteSpace軟件時序排列功能對高頻關鍵詞進行梳理，能夠展示中藥川烏研究在不同時段的研究前沿和發展脈絡。

對圖8A中文關鍵詞的時序分析發現，近十年川烏的研究熱點在2011-2012年涌現較多，涉及川烏的配伍炮制、臨床應用、成分測定、毒性、質量控制研究。2013-2014年，信息技術興起，其融合數據挖掘用于研究川烏方劑配伍規律。2015-2016年，針對川烏抗炎機制和減毒增效的研究報道增多。張捷[53]采用小鼠進行抗炎實驗，證明川烏和白芍配伍有一定的減毒增效作用。2017-2018年，隨著對川烏化學成分的深入研究，為探究川烏與其“十八反”藥對的作用，針對其對P450酶系的影響進行了一系列實驗，研究表明，川烏配伍半夏可逆轉川烏對CYP3A酶代謝丁螺環酮的抑制作用。2019-2020年，隨著科技的革新，對川烏化學成分的定性、定量研究增多，川烏毒性的作用機制也更加清晰。

對圖8B英文文獻關鍵詞的時序分析發現，2011-2012年，川烏英文文獻主要聚焦于川烏化學成分研究。2013-2014年，主要對川烏及其成分進行藥代動力學及機制研究。2015-2017年，主要對川烏抗氧化及抗炎機制進行深入研究，以及從細胞凋亡和能量代謝探討川烏毒性機制。2018年，主要采用網絡藥理學研究川烏作用機制。2019-2020年，主要研究川烏對心臟衰竭的引發和保護。

2.4.4 關鍵詞突現分析 關鍵詞為文獻內容的高度凝練，突現是指在一定時間內關鍵詞出現的頻次遞增趨勢明顯。對關鍵詞進行突現分析，能夠定位時間分區范圍內的研究重點與熱點，同時對研究進行發展動向分析[54]。

川烏研究中文文獻關鍵詞突現分析，見圖 9A。2010-2011年，關鍵詞為臨床應用，主要關注川烏在臨床應用中的使用劑量范圍。2011-2013年，關鍵詞為含量測定，2010年版《中國藥典》“川烏”項已取消了總生物堿的含量測定，選擇烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿作為生川烏質量評價的指標，選擇苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿及苯甲酰新烏頭原堿作為制川烏的質量評價指標。此時段的文獻主要聚焦川烏成分檢測、炮制前后含量變化，以含量測定結果評價川烏的質量標準。2013-2016年，關鍵詞為烏頭湯，烏頭湯以川烏為主要成分，源自《金匱要略》，具有溫經散寒、除濕宣痹之功效，臨床常用于骨傷科疾病防治。2013-2016年，主要研究配伍對烏頭湯中生物堿的影響，以及烏頭湯治療類風濕性關節炎的作用機制研究。2016-2019年，關鍵詞為霜霉病，霜霉病是一種發病率較高的葉類病害，具有發病時間早、傳播速度快、防治困難等特點，常見于烏頭類植物中。2016年，首次出現川烏霜霉病的相關研究文獻。2019年，學界對霜霉病的傳播機制、病毒病原進行了更深入的研究。

圖8 川烏研究中文(A)和英文(B)文獻關鍵詞時序演化

川烏英文文獻的關鍵詞突現分析得到關鍵詞突現5個，見圖9B。2012年突現關鍵詞為identification。基于川烏化學成分的前期研究，2012年，研究者為深入了解川烏藥理活性和潛在毒性，采用UPLC-Q-TOF-HDMS等方法，對川烏代謝產物進行識別，分析生物活性化合物。2013-2014年，突現關鍵詞為mass spectrometry，研究者采用質譜的方法檢測川烏代謝物的變化，進一步明確川烏成分代謝途徑，揭示了川烏發揮藥效的物質基礎，豐富了川烏發揮作用的科學內涵。2014-2017年，突現的關鍵詞有performance liquid chromatography、decoction，主要對以川烏為主要藥味的湯劑(烏頭湯)進行成分鑒別，以及配伍及藥效作用機制研究。研究表明，烏頭湯可調控海馬BDNF/Trk B通路治療神經性病理疼痛。2017-2019年，主要突現關鍵詞有expression，主要從基因和蛋白質層面探討川烏藥理作用及毒性機制。

圖9 川烏研究關鍵詞突現分析

3 討論

本研究基于文獻計量學方法，結合CiteSpace軟件分析川烏近十年的研究熱點，運用數據可視化方法，直觀地呈現該領域研究方向及研究熱點[55]，歸納目前有關川烏的主要研究內容、研究熱點，預測今后川烏研究方向。

川烏研究的中英文文獻發文情況分析顯示，川烏受到持續關注，并逐漸走向國際。劉佳和Liu Zhiqiang是川烏研究的中、英文文獻主要核心作者，英文高產作者中國人占比高。研究機構分析顯示，英文發文量排名靠前的均為中國機構，其中，北京中醫藥大學、成都中醫藥大學分別是中、英文高發文量的研究機構。川烏作為川產道地藥材，其產地所在的成都中醫藥大學對川烏開展了多方位研究，多項前沿成果處于川烏研究的引領地位。此外，川烏研究的中、英文文獻作者和機構合作網絡顯示，中文研究團隊和研究機構彼此間的合作并不密切，英文研究團隊之間合作較為密切，但機構間合作具有地域性、附屬性的特點，相關研究缺乏國內外交流。

川烏研究的中、英文文獻關鍵詞分析顯示，研究內容隨著儀器的更迭、先進方法的引入和內容的積淀，呈現由少及廣、由淺入深趨勢。川烏中文文獻研究內容廣泛，涉及中藥炮制(炮制工藝等)、中藥化學(成分分離)、藥物分析(成分含量測定)、藥理(機制與毒性)和生藥(霜霉病)等方向。英文文獻研究內容主要為成分、藥理作用和毒性機制研究。川烏研究熱點主要聚焦川烏化學成分分析及其抗炎和毒性機制研究，減毒增效炮制及機制研究與“十八反”重認識研究。根據關鍵詞分析研究結果，預測川烏研究熱點趨勢為川烏新型炮制工藝研究，從組學層面對川烏藥理/毒性及其配伍減毒/增效機制具體通路研究，以及融合信息技術對川烏及其配伍數據挖掘研究。

4 結論

本研究基于文獻計量學方法，結合CiteSpace軟件對近十年川烏研究的中、英文文獻研究情況進行作者、機構、關鍵詞的可視化呈現和分析，直觀展現近十年川烏重點研究方向、研究熱點等信息。研究熱點主要聚焦川烏化學成分分析及其抗炎和毒性機制研究、減毒增效炮制及機制研究和“十八反”重認識研究。研究趨勢為川烏新型炮制工藝研究，從組學層面對川烏藥理/毒性及其配伍減毒/增效機制具體通路研究，以及融合信息技術對川烏及其配伍數據挖掘研究。運用可視化技術，快速識別川烏研究領域的研究熱點和總體趨勢，期望對今后川烏研究及選題提供參考。