劉麗芳教授治療非哺乳期乳腺炎用藥規(guī)律分析

曹永潔，王 月，葛安琪，周 亮*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

非哺乳期乳腺炎是一組發(fā)生在女性非哺乳期的良性、非特異性炎癥性疾病，包括乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥/導(dǎo)管周圍乳腺炎、肉芽腫性小葉乳腺炎[1]，其發(fā)病原因尚不明確。中醫(yī)將這組疾病歸于“粉刺性乳癰”范疇。由于人們的健康觀念和產(chǎn)褥期衛(wèi)生意識隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展、醫(yī)療水平的提高日益增強(qiáng)，近年來，哺乳期乳腺炎的患病率逐步下降，但非哺乳期乳腺炎的發(fā)病率卻逐年上升[2]。非哺乳期乳腺炎的主要臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊和乳頭內(nèi)陷、乳頭溢液、乳腺疼痛等，如繼發(fā)感染可形成膿腫，局部腫塊破潰后可形成潰瘍、瘺管或竇道。此病病程冗長，通常經(jīng)久不愈，且以反復(fù)發(fā)作，對患者的身心健康造成重大負(fù)面影響[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除暫時(shí)的激素治療外，缺乏有效的治療方法，而中醫(yī)采用內(nèi)外合治的方法治療該病，臨床療效確切[4]，其優(yōu)勢逐漸獲得廣大患者認(rèn)可。

劉麗芳教授為湖南省重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)外科學(xué)術(shù)帶頭人，湖南省名中醫(yī)。劉教授從事中醫(yī)外科臨床、教研事業(yè)30余年，在治療乳腺疾病方面臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，對于非哺乳期乳腺炎的中醫(yī)治療有獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)和見解。本研究對2013年1月至2018年1月，在劉麗芳教授門診治療的非哺乳期乳腺炎病例半年內(nèi)痊愈的患者病案進(jìn)行了追蹤整理，共納入12 191例病例處方，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，提煉劉麗芳教授中醫(yī)治療漿細(xì)胞性乳腺炎的用藥組方規(guī)律，以期為臨床治療該病提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

自2013年1月至2018年1月，在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺病科門診就診，并由劉麗芳教授接診的非哺乳期乳腺炎患者中，半年內(nèi)有效治愈的病案資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[1]中非哺乳期乳腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為參照。

1.3 病案納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合非哺乳期乳腺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者簽署知情同意書；自愿堅(jiān)持服用中藥治療直至治愈；能夠定期復(fù)診并由劉教授根據(jù)病證變化，適時(shí)適當(dāng)調(diào)整處方用藥；隨訪或復(fù)診確認(rèn)治愈時(shí)間在半年內(nèi)；患者基本信息和診療過程的病癥變化及藥物調(diào)整等信息資料完整。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；方藥記錄不完整或缺少劑量者；妊娠期或哺乳期婦女；合并心、肝、腦、腎等嚴(yán)重疾病或精神病患者；不能配合堅(jiān)持服用中藥的依從性較差患者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

根據(jù)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第十版《中醫(yī)外科學(xué)》[5]、《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]、《中藥學(xué)》[7]等規(guī)范統(tǒng)一中醫(yī)術(shù)語，包括中醫(yī)病名、辨證分型、中藥名稱等。

1.5 數(shù)據(jù)錄入

將收集到的共計(jì)12 191例醫(yī)案處方數(shù)據(jù)錄入軟件，采用Microsoft Excel建立“中藥方劑治療非哺乳期乳腺炎數(shù)據(jù)庫”。由研究團(tuán)隊(duì)兩名成員配合錄入數(shù)據(jù)，錄入后隨機(jī)抽取50例與原始處方進(jìn)行核對，確保錄入數(shù)據(jù)與原始醫(yī)案一致，確認(rèn)信息準(zhǔn)確。

1.6 數(shù)據(jù)分析

使用SPSS 23.0軟件統(tǒng)計(jì)藥物頻數(shù)；數(shù)據(jù)庫建立應(yīng)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到藥物的關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)；采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件Cytoscape 3.6.0構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)及信息統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

本研究共納入處方12 191 首，涉及藥物114味，核心藥物10味，病歷核心二聯(lián)藥物20組。

2.1 非哺乳期乳腺炎用藥頻數(shù)分析

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，得到非哺乳期乳腺炎病歷處方核心藥味頻次及頻率前10位的高頻藥味如表1所示。其中，頻次及頻率由高到低依次為蒲公英、金銀花(濟(jì)銀花)、白術(shù)、土貝母、連翹、皂角刺、黃芪、醋鱉甲、川芎、海藻。

表1 非哺乳期乳腺炎病歷處方核心藥味

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建非哺乳期乳腺炎治療中藥方劑網(wǎng)絡(luò)(見圖1)。從圖1可以看出，劉麗芳教授治療非哺乳期乳腺炎的中藥處方，以柴胡、夏枯草、梔子等疏肝散結(jié)類藥，蒲公英、金銀花、連翹等清熱解毒類藥，以及土貝母、芥子、天花粉等化痰散結(jié)類藥為主體，亦配以黃芪、白術(shù)、熟地黃等扶正補(bǔ)益類藥，醋莪術(shù)、醋三棱等破血消癥類藥，煅牡蠣、醋鱉甲等軟堅(jiān)散結(jié)類藥。

圖1 非哺乳期乳腺炎治療中藥方劑網(wǎng)絡(luò)

使用Python 2.7數(shù)據(jù)挖掘軟件對非哺乳期乳腺炎患者處方用藥進(jìn)行核心藥味網(wǎng)絡(luò)分析，得到結(jié)果見圖2。

圖2 非哺乳期乳腺炎治療核心藥味網(wǎng)絡(luò)

從圖2可以看出，蒲公英、醋柴胡、川芎、連翹、金銀花、黃芪、白術(shù)、土貝母、醋鱉甲等藥物為治療非哺乳期乳腺炎中藥方劑中較重要的藥物。其中，蒲公英、土貝母、黃芪、白術(shù)位于整個(gè)模型的核心位置，不僅使用概率最高，也是與其他藥物配伍使用最多的藥物。

2.2 非哺乳期乳腺炎核心配伍分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的挖掘方法，設(shè)置置信度>70%，用Python 3.7軟件對藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到高頻藥味組合。選取非哺乳期乳腺炎病歷處方核心藥對的二聯(lián)藥物(見表2)，按置信度從高到低排序，置信度較高的有：黃芪-白術(shù)、醋鱉甲-蒲公英、皂角刺-蒲公英、川芎-蒲公英、土貝母-蒲公英。

表2 非哺乳期乳腺炎病歷處方核心二聯(lián)藥物(置信度>70.00%)

選取置信度>70%的二聯(lián)藥物展示非哺乳期乳腺炎病歷處方核心藥對，構(gòu)建非哺乳期乳腺炎核心配伍網(wǎng)絡(luò)，在該網(wǎng)絡(luò)中結(jié)點(diǎn)表示中藥，其中，每味藥與其他藥物之間的連線表示該藥與其他藥物間配伍概率的高低，其連線的邊值表示與其他藥物配伍出現(xiàn)的頻率，從而反映出該藥在治療中的重要性，以及藥對配伍的規(guī)律性，核心藥物處于網(wǎng)絡(luò)的中心位置(見圖3)。由此提煉出非哺乳期乳腺炎藥物核心處方的配伍組成有蒲公英、金銀花、連翹、白術(shù)、土貝母、黃芪、皂角刺、醋鱉甲、川芎。

圖3 非哺乳期乳腺炎核心配伍網(wǎng)絡(luò)(藥對)

3 討論

非哺乳期乳腺炎雖是一組良性疾病，但因其病程長、易反復(fù)的特點(diǎn)，對廣大患者身心健康造成了嚴(yán)重影響。常規(guī)西醫(yī)治療以抗感染措施和手術(shù)治療為主，但抗感染時(shí)間過長，易產(chǎn)生耐藥性及胃腸道不良反應(yīng)，且不利于腫塊消散[8]。而手術(shù)干預(yù)方式由于其有創(chuàng)性，則在患者群體中接受度差[9]。中醫(yī)藥治療該病由于其方便、有效、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，近年來逐漸受到認(rèn)可，成為醫(yī)學(xué)臨床研究的一大熱點(diǎn)[10]。

劉麗芳教授認(rèn)為該病與肝胃郁熱、痰瘀互結(jié)有關(guān)，肝氣郁結(jié)，經(jīng)氣不通，營血不從，氣滯則痰凝血瘀，痰瘀則凝聚結(jié)塊，乳絡(luò)閉阻，乳管內(nèi)分泌物排出不暢，郁久化熱，熱盛肉腐則成膿癰[11]。該病病位在乳房，與肝胃有關(guān)，因而患者中情志不暢、易郁怒者多見。

本研究總結(jié)出劉教授治療非哺乳期乳腺炎的核心高頻藥味為蒲公英、金銀花(濟(jì)銀花)、白術(shù)、土貝母、連翹、皂角刺、黃芪、醋鱉甲、川芎、海藻，并通過核心藥味網(wǎng)絡(luò)分析，得到非哺乳期乳腺炎中藥治療方劑中較重要的藥物有蒲公英、黃芪、白術(shù)、金銀花、土貝母、醋鱉甲、川芎、連翹等。劉教授認(rèn)為，非哺乳期乳腺炎雖可見火熱之象，但其根源，實(shí)為郁熱所致。故治療不可過用大寒之品，以免出現(xiàn)表里凝滯，以致腫塊久不消散，而應(yīng)予以輕疏靈通之品透郁清熱，方能使郁熱透達(dá)于外得以清解。這也是中醫(yī)外科學(xué)內(nèi)治法“消”法的一個(gè)體現(xiàn)，古人素有“以消為貴”的說法，在外科疾病初期階段使邪毒消散，不致結(jié)聚成膿，便可使患者免于潰膿、手術(shù)之苦，又能縮短病程，一舉兩得。故在非哺乳期乳腺炎早期，劉教授喜用蒲公英、金銀花、連翹之類輕疏靈通之品，共行疏肝清熱之功，條達(dá)肝氣、疏透郁熱，從而使內(nèi)蘊(yùn)之熱毒得以清解，防止熱毒內(nèi)蓄，侵蝕好肉成膿[12]。其中，蒲公英有清熱解毒、消癰散結(jié)之效，歷來為乳癰治療之要藥，《本草經(jīng)疏》言：“蒲公英昧甘平，其性無毒。當(dāng)是入肝入胃，解熱涼血之要藥。乳癰屬肝經(jīng)，婦人經(jīng)行后，肝經(jīng)主事，故主婦人乳癰腫乳毒，并宜生暖之良。” 在本研究中，蒲公英為治療非哺乳期乳腺炎使用頻率及頻次最高的藥物，其也在核心藥物處方中占據(jù)重要地位。由于肝氣郁滯可致津停痰凝及血瘀，因而痰瘀互結(jié)亦是非哺乳期乳腺炎病因病機(jī)的一個(gè)重要因素。劉教授認(rèn)為本病腫塊為有形之邪，乃痰瘀互結(jié)而成，氣行則津行、氣滯則津停，氣滯則行血不暢而致血瘀，而痰瘀又將加重氣滯，造成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致腫塊堅(jiān)硬、久不消散[13]。因此，劉教授治療本病時(shí)，既注重疏肝清熱也兼顧活血化瘀、化痰散結(jié)，喜用醋莪術(shù)、醋三棱相須為用，共奏破血消癥之效，土貝母、芥子共行化痰散結(jié)之功，達(dá)到消散血瘀痰凝形成之腫塊的目的。

非哺乳期乳腺炎患者多皮膚紫黯或顏色不變、皮溫不高、瘡形平塌漫腫、血多于膿、潰瘍紫黯、病程較長，其本質(zhì)屬陰證，在治療上宜溫而不宜涼，宜通而不宜塞[14]。故劉教授在治療中也善用溫陽類藥物，如淡附片、肉桂、淫羊藿、鹿角霜之類溫散凝滯之寒痰，其中，鹿角霜對于瘡瘍久潰不斂具有收斂止血之效，臨床療效頗佳。對于正虛毒盛，難以托毒外達(dá)的虛證患者，劉教授善用補(bǔ)托法，以黃芪-白術(shù)(非哺乳期乳腺炎病歷處方核心藥對置信度排名最高的二聯(lián)藥)，以及茯苓、當(dāng)歸之類補(bǔ)益之品扶助正氣、托毒外出。對于毒盛正未衰的膿腫期患者，劉教授則遵循透托法原則，以皂角刺、川芎、黃芪等可透膿之品促進(jìn)膿毒排出，腫痛消減，避免膿毒旁竄深潰。

對于膿腫破潰后患者，劉教授強(qiáng)調(diào)重在調(diào)養(yǎng)氣血、補(bǔ)益正氣，以祛除余邪、養(yǎng)血和血，促進(jìn)局部瘡口早日向愈[15]。故潰后期處方的核心藥物以扶正補(bǔ)益類為主，如黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸等。其中，黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血之功力盛，對于瘡瘍后期，因氣血虧虛、膿水稀薄、瘡口難以收斂者，可與人參、當(dāng)歸、肉桂相配伍共奏補(bǔ)益氣血、溫通血脈之效。白術(shù)則有健脾益氣之效，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣健運(yùn)則氣血生化有源，以利局部新肉生長、瘡口愈合。本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的挖掘方法提煉出劉麗芳教授治療非哺乳期乳腺炎的核心藥物處方由蒲公英、金銀花、連翹、白術(shù)、土貝母、黃芪、皂角刺、醋鱉甲、川芎組成。該核心處方體現(xiàn)了劉麗芳教授中醫(yī)藥治療非哺乳期乳腺炎，遵循中醫(yī)外科學(xué)內(nèi)治法“消”“托”“補(bǔ)”三原則，以疏肝清熱、化痰散結(jié)為主，隨證靈活配伍活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣扶正類中藥的用藥特點(diǎn)。