紅曲“成分-藥理-中藥功效-疾病”研究進展及關聯分析

張木蘭，李 淼

(漳州衛生職業學院 健康與保健系，福建 漳州 363000)

紅曲在中國的應用源遠流長，是我國祖先的偉大發明，至今有1 000多年的使用歷史，是藥食兩用的典型代表。紅曲是曲霉科紅曲霉屬真菌紅曲霉寄生在粳米上而成的紅曲米。味甘，性溫，歸肝、脾、大腸經，有健脾消食、活血化瘀等功效，主治食積飽脹、產后惡露不凈、瘀滯腹痛、赤白痢下、跌打損傷[1]。《四川省中藥飲片炮制規范(2015年版)》[2]記載紅曲有“降脂化濁”功效，也可用于高脂血癥及動脈粥樣硬化引起的輔助治療[3]。近年來，國內外研究者對其化學成分、藥理作用、臨床應用等方面進行了廣泛研究。本文通過文獻檢索的方法，從紅曲起源、藥性與功效、化學成分、藥理作用以及臨床應用等方面進行了較為系統的綜述，并在此基礎上對紅曲“成分-藥理-中藥功效-疾病”進行關聯分析，旨在為紅曲進一步的作用機制研究、臨床應用、新藥開發等方面提供理論基礎和借鑒作用。

1 起源考證

中國是紅曲的發源地，關于其起源年代存在多種觀點。張英杰等[4]依據唐朝徐堅《初學記》中記載東漢王粲辭賦《七釋》曰：“西旅游梁、御宿素餐、瓜州紅曲參糅相拌、軟滑膏潤，入口疏散”[5]，推測紅曲最早起源于漢代。同樣，據李東等[6]考證，認為徐堅《初學記》是一部類書，抄錄《七釋》的內容應屬可信，紅曲至少起源于漢代。但林風[7]通過新發現的史料對紅曲起源相關問題進行再研考，否定了唐朝之前已有紅曲的說法，同時，證明了福建省古田縣的紅曲發源先于唐朝開元二十八年 (公元740年)，是目前可查證有關紅曲起源時間最早的記載，以此推斷古田是紅曲的發源地。目前“紅曲唐朝起源說”較被認可，亦有學者考證推測紅曲起源于唐宋之間[8]。

2 藥性與功效考證

歷代文獻記載的紅曲性味、歸經差異不大，整體認為紅曲味甘，性溫，歸脾、胃、肝、大腸經[4]?！讹嬌耪穂9]記載：“味甘性平，無毒?！薄侗静菥V目》[10]記載：“味甘性溫，無毒?！薄侗静荼阕x》[11]記載：“味甘性溫，入脾胃血分?！薄兜门浔静荨穂12]記載：“入足陽明、太陰經血分?！薄侗静萁浗狻酚涊d：“氣溫味甘，入足厥陰肝經，足太陰脾經。”《福建省中藥材標準》[13]記載紅曲“甘，溫，歸肝、脾、大腸經”?，F代研究發現，紅曲對胃、心、小腸、肝經脈針灸經絡電位差(EPD)均有顯著影響[14]。

眾多古籍文獻記載，紅曲有活血化瘀、健脾消食等功效，主要用于治療食積飽脹、產后惡露不凈、瘀滯腹痛、赤白痢下、跌打損傷等癥，經過歷代醫藥家不斷考證、研究和完善，與現各省中藥材標準所述功能主治基本一致。如《飲膳正要》記載：“功能健脾、益氣、溫中?！薄侗静菥V目》記載：“凡婦人血氣痛及產后惡露不盡，擂酒飲之良?！薄渡褶r本草經疏》[15]記載：“紅曲消食，健脾胃，與神曲相同，而活血和傷，惟紅曲為能，故治血痢尤為要藥?！薄侗静輦湟穂16]記載：“入營而破血，燥胃消食，活血和血。治赤白下痢，跌打損傷?！薄缎掳册t籍叢刊·聊復集》[17]記載：“色赤入血分，行滯血，下水谷，并入脾胃，為消導之藥?！薄侗静萸笤酚涊d：“粳米飯加酒曲窨造，變為真紅，能走營氣以活血，燥胃消食。凡七情六欲之病于氣以致血澀者，皆宜佐之。故治冷滯赤白痢、跌打損傷、經閉、產后惡血。”[1]現代醫家取紅曲的“降脂化濁”功能，也用于高脂血癥及動脈粥樣硬化引起的疾病輔助治療。但紅曲性溫，能消導，善破血，大多數醫家認為，紅曲不適合孕婦、陰虛火旺、無積滯、無瘀血等患者使用[4]。

3 化學成分及藥理作用

目前文獻報道從紅曲中分離得到的化學成分主要包括他汀類、紅曲色素類、甾醇、紅曲多糖、γ-氨基丁酸(GABA)等，見表1。最先從紅曲中分離到有顯著降血脂活性的他汀類成分Monaconlin K(MK)，被認為是紅曲降低血脂和膽固醇最主要的活性成分。之后報道分離得到的他汀類化合物有30多個，MK的化學結構與3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶相近，是該酶的競爭性抑制劑，發揮降血脂作用[18]。紅曲色素主要是紅、橙、黃3類色素構成的復合聚酮類化合物，已報道的紅曲色素類化合物有50多種，主要由6種色素組成，分別是紅色的紅斑紅曲胺和紅曲玉紅胺，橙色的紅斑紅曲素和紅曲玉紅素，黃色的安卡紅曲黃素和紅曲素[19]。紅曲色素具有降血脂、降血壓、抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用，其作用機理主要是通過抑制不同酶的活性[20]。

紅曲中還有很多其他類型化合物或待發現的化合物，比如從紅曲中分離到的具有抗氧化活性的Monaspilosuslin[21]、Dimerumic acid、酚類[22]等。呂思敏等[23]檢測到紅曲中含有洛伐他汀、麥角甾醇、輔酶、紅曲多糖等功效成分。李永生等[24]同時檢測到紅曲中尿嘧啶、胞苷、次黃嘌呤、腺嘌呤、肌苷、胸苷和腺苷7種核苷類成分。季宇彬等[25]從紅曲的乙酸乙酯提取物中分離得到4個微量酚酸類化合物。徐飛等[18]從紅曲中分離得到了26個化合物，結構類型包括他汀類、紅曲色素類、甾體、異黃酮類等，其中7個新化合物，3個化合物首次從紅曲中分離提到。

西藥的成分與中藥多成分、多靶點、多途徑、多效應有著本質差別。為盡可能反映紅曲的藥理作用，本文在介紹紅曲主要化學成分及其藥理作用后(表1)，對紅曲或其提取物的藥理作用進行文獻考究，發現紅曲具有降血脂[42]、抗肥胖[43]、抗動脈粥樣硬化[44]、降血糖[45]、保護肝損傷[46]、抗腫瘤[47]、抗骨質疏松[48]、抗氧化[49]、抗炎[50]、改善胃腸[51-52]、抑菌[53]等作用。

表1 紅曲主要化學成分及其藥理作用

4 主治疾病的現代研究

4.1 高脂血癥

高脂血癥是一種常見的脂質代謝紊亂性疾病，是誘發心腦血管疾病的重要因素。張書君等[54]回顧性分析了紅曲治療不同中醫體質分型的高脂血癥患者，結果各分型高脂血癥的總有效率：痰濕質>血瘀質>平和質>陰虛質，且痰濕質、血瘀質血清總膽固醇、三酰甘油、血清低密度脂蛋白下降最為明顯。王彤等[55]研究發現，紅曲煎劑可增加西醫常規治療高脂血癥的臨床總效率，且發現患者血NO、ET-1和CGRP等血管內皮功能指標均有所改善，表明紅曲具有明顯降低血脂作用，且具有保護血管內皮等作用。張偉杰等[56]報道，紅曲治療單純高脂血癥療效明顯，能有效改善患者生活質量。史茂偉等[57]研究顯示，以紅曲代茶飲用，對高齡血脂異常老人安全有效。ZHU等[58]研究顯示，紅曲可以顯著降低中國冠心病患者非空腹LDL-C和非HDL-C水平。DIANE等[59]采用Meta分析發現，補充紅曲顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平，肝腎功能無顯著變化，13項研究中有10項研究表明肌酸激酶水平無顯著變化。MASSIMO等[60]臨床研究顯示，長期聯合紅曲和輔酶Q10治療抵制中心血管疾病(CV)風險的年輕受試者，有降脂活性、減少炎癥介質和改善血管特性作用。另有文獻[61-62]報道，紅曲不僅對高脂血癥伴肝功能異?；颊呔哂忻鞔_的調脂功能，還可有效改善受損的肝功能。

4.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要致病因素。楊俊慧等[63-65]研究發現，紅曲微粉治療頸動脈粥樣硬化患者可有效調節患者血脂水平，降低患者血清MCP-1、MMP-9等水平，減少頸動脈斑塊內新生血管的形成，具有穩定頸動脈斑塊的作用。閆翔等[66]報道，老年冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者口服紅曲6月后，頸動脈內膜-中層厚度(IMT)較治療前明顯改善，斑塊積分、ET-1、TG、TC、LDL-C均降低，NO及HDL-C升高，且差異顯著，其作用機制可能通過調控血脂，改善血管內皮功能，穩定老年冠心病頸動脈粥樣硬化斑塊，促進斑塊逆轉。吳昕等[67]探討紅曲治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效發現，紅曲具有改善頸動脈粥樣硬化患者臨床癥狀、減輕和消退頸動脈粥樣硬化的作用，且副作用小于洛伐他汀。

4.3 其他作用

SUNGTHONG等[68]采用Meta分析了紅曲提取物對邊緣性高膽固醇血癥心肌梗死患者(10 699例)的療效，發現紅曲提取物可降低非致死性心肌梗死(MI)、血管再生和猝死，分析表明紅曲的療效與改善心血管結果和脂質譜有關。史闊等[69]文獻分析認為，紅曲對腎病綜合征有很好的臨床療效，能有效降低腎病綜合征患者的血脂，并減少蛋白尿和升高血漿白蛋白，且安全性良好。鄒廣東等[70]報道，脂肪肝患者服用紅曲治療20周后，TG、TC顯著降低，HDL-C顯著升高，肝功能指標丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)明顯下降，其中約83%患者肝臟B超聲圖像基本恢復正常，且無明顯的不良反應。紅曲單方制劑血脂康，臨床上可用于高脂血癥、冠心病、膽固醇升高、動脈粥樣硬化性心血管疾病等預防或治療，因紅曲有除天然他汀以外的其他成分配合，組成多途徑、多靶點協同作用，進而達到調脂的同時，降低多項臨床事件[71]。此外，有文獻報道，紅曲可部分改善乳腺癌根治術后患者生存質量，改善患者免疫功能[72]；紅曲外敷治療侵入性治療后所致皮膚淤斑療效顯著[73]；紅曲能減少強直性脊柱炎患者外周血單核細胞TNF-α的分泌[74]。

5 紅曲“成分-藥理-中藥功效-證候-疾病”關聯分析

紅曲的化學成分眾多，藥理作用復雜，筆者將紅曲成分、現代藥理、中藥功效、中醫證候、疾病分別加以論述并關聯起來，有利于闡明紅曲治療疾病的作用機制，探尋紅曲的藥效物質基礎與疾病之間的關系[75]。紅曲“成分-藥理-中藥功效-證候-疾病”的內在關聯見圖1。

圖1 紅曲“成分-藥理-中藥功效-證候-疾病”關聯分析

綜上所述，目前已報道的紅曲成分與藥理作用的關聯見表1，紅曲或其提取物藥理作用主要包括降血脂、抗肥胖、抗動脈粥樣硬化、降血糖、保護肝損傷、抗腫瘤、抗骨質疏松、抗氧化、抗炎、改善胃腸、抑菌等作用。推測降血脂、抗肥胖、抗動脈粥樣硬化、降血糖、保護肝損傷等作用與降脂化濁、活血化瘀功效有關，抗腫瘤作用可與“痰、毒、瘀、虛”中醫臨床表現聯系起來，因此，可以將其健脾、活血化瘀相關聯，抗骨質疏松與活血化瘀相關聯，抗氧化與降脂化濁相關聯，抗炎、抑菌、改善胃腸功能與消食止痢作用相當。

代謝性疾病均與血脂異常有關，常出現食滯、痰濁、瘀血等癥候。中醫根據臨床表現將血脂異常歸屬到“痰濁”“血瘀”“肥胖”等范疇，其產生與脾、腎密切相關。脾失健運，腎失溫煦，中焦氣化無力，運化水谷無力，水谷精微及津液輸布代謝失常，凝聚成痰，阻于血脈，影響氣血運行，致血瘀血滯[76]；脂肪肝的病機多為食滯、痰濁、瘀血為患，冠心病病因常為痰瘀互結、心脈痹阻[77]。痢疾的常見癥候為食積、腹痛、里急后重，多因濕熱積滯所致，其病機常伴隨著脾失健運、血行瘀滯的病理變化。產后惡露不凈等婦科疾病多與因傷沖任，或因虛不能固攝，或因瘀血內阻，以瘀血、小腹痛為主要癥狀。中醫認為，跌打損傷病機多因外傷導致氣血不通；原發性骨質疏松癥以腎虛血瘀為主要病理基礎；腦動脈供血不足多因脾虛生痰，痰濁中阻，痰濁上擾清竅致眩暈。因此，紅曲以降脂化濁治療高脂血癥、脂肪肝、冠心病、糖尿病等代謝性疾病，止痢消食和胃治療細菌性痢疾、慢性結腸炎、消化不良等消化性疾病，紅曲以活血消積治療產后惡露不盡、月經病、痛經等婦科疾病，紅曲活血化瘀之功治療骨質疏松、骨折、跌打損傷等骨科疾病，紅曲以健脾、降脂化濁治療動脈粥樣硬化、腦動脈供血不足。

6 結語

中、西醫對于疾病的認識和形成的理論有很大區別，但均是圍繞人類的“病”或是“感受”。因此，對于某種疾病或是感受，中、西醫間必然存在著某些特定聯系。因此，本研究將中、西醫結合，試圖搭建紅曲中醫與西醫的橋梁，為紅曲的現代化研究奠定基礎。紅曲中部分化學成分的藥理作用尚不明確，甚至還有很多成分未被發現，這些對疾病的治療是否有幫助有待進一步研究。另外，紅曲或其化學成分抗腫瘤作用時有報道，但極少見有臨床報道，這其中更深層的原因有待研究。在中醫古籍文獻中，紅曲通過配伍主要用于治療食積飽脹、產后惡露不凈、瘀滯腹痛、赤白下痢、跌打損傷等，而現代研究主要集中在高脂血癥、動脈粥樣硬化等疾病的臨床應用和研究，體現了中、西醫融合發展的優勢，期待本文能為后期紅曲的開發提供參考。