我國常見細菌耐藥趨勢預測研究：基于灰色GM(1,1)模型

程龍慧，任瓊瓊，肖 培，張 彬，朱艷俠，王 勝

(安徽省婦幼保健院 1. 醫院感染管理處； 2. 檢驗科； 3. 科教處，安徽 合肥 230001)

細菌耐藥已成為威脅人類健康最重要的公共衛生問題之一。耐藥性變化或已成為細菌變異的自然過程之一，隨著時間的推移，細菌不斷發展出抵抗、逃避或保持對多種類抗菌藥物抵抗機制[1]。細菌耐藥率的增加不僅會引起更高的疾病發病率和死亡率，而且會導致更長的住院時間和更高的治療費用[2-3]。研究[4]表明，我國每年約27.45%的住院患者發生耐藥菌感染或定植，其中15.77%為多重耐藥菌，2017年我國因細菌耐藥性造成的社會經濟負擔約為770億美元，占國內生產總值的0.37%，其中570億美元與多重耐藥菌有關。目前，世界各國主要通過對細菌耐藥情況進行長期、動態地監測和分析，不斷提升對細菌耐藥性變遷的預警能力，并有針對性的加強對醫療、農業、環境等各領域抗菌藥物使用的監管與指導，從而遏制細菌耐藥率不斷升高的現象[5]。世界衛生組織(WHO)認為加強抗菌藥物管理及細菌耐藥性監測是做好多重耐藥菌防控的重要途徑[6-7]，我國已建立較為完善的從國家、各省份到各級醫療機構的細菌耐藥監測網絡，以充分掌握細菌耐藥性的流行規律和傳播特征，從監測結果來看，我國細菌耐藥率仍然保持較高水平，細菌耐藥防控形勢依然嚴峻[8-9]。

為充分掌握細菌耐藥性流行傳播的系統規律和動態特征，定量分析是非常實用的方法，即通過構建反映細菌耐藥性動態特征的數學模型，對動態特征進行分析、總結，并對未來的發展趨勢進行預測，從而尋求預防和控制耐藥細菌傳播的最佳策略。由于本次研究是基于我國2014—2020年全國多重耐藥菌監測數據，具有時間序列性、樣本量小、建模信息少等特點，傳統的建模方法很難達到較好的預測效果，相比之下，灰色預測GM(1,1)模型可能是一種有效的替代方法，GM(1,1)模型是灰色系統理論中最主要的單變量預測模型，是研究小數據、信息貧乏的不確定性問題的有效途徑，可以對含有時間序列的原始數據進行處理，發現和掌握事物發展的規律，對未來的狀態做出科學的定量預測，具有較高的預測精度[10]，已廣泛應用于自然科學和社會經濟等各個領域。本研究主要通過構建灰色預測GM(1,1)模型對我國幾種常見細菌的耐藥率進行預測，并進一步分析細菌耐藥特征的變化趨勢，為完善細菌耐藥防控措施提供一定的數據支持，同時也將灰色預測模型介紹到醫院感染防控領域，為醫院感染防控提供一種可供選擇的定量分析方法。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據源自全國細菌耐藥監測網(CARSS，http://www.carss.cn/)，該平臺由國家衛生健康委組建，1 000多所成員單位，數據上報率超過99%。各成員單位所有革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的臨床分離株均采用統一方案進行收集和測定，根據美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)標準進行報告，數據真實可靠、可信度高。本次研究主要選取2014—2020年各年度全國細菌耐藥監測報告(簡要版)中總體耐藥率或檢出率較高的幾種細菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)和鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐第三代頭孢菌素的大腸埃希菌(3GCR-E.coli)和肺炎克雷伯菌(3GCR-KP)等進行分析預測。

1.2 研究方法 本研究通過對2014—2018年全國細菌耐藥監測報告中MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP等細菌耐藥率數據構建灰色預測GM(1,1)模型，并用后驗差比C值和小誤差概率P值評估模型精度，用相對誤差和級比偏差評估模型擬合效果。用2019—2020年耐藥率數據驗證GM(1,1)模型的預測效果。最終根據所建模型對2021—2023年MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli和3GCR-KP等5種細菌的耐藥率進行預測，并基于預測結果分析細菌耐藥率變化趨勢。應用SPSS au在線分析軟件進行模型建立、預測和擬合精度檢驗。

1.3 灰色預測模型的建立與計算方法 GM(1,1)模型主要是對原始數據作數據處理，對生成新的數據序列構建微分方程模型，獲得微分方程的時間相應函數，再一次累減過程計算，最終獲得原始序列模擬值。具體建模過程如下[11]：

(1)假設原始序列：X(0)={x(0)(1),x(0)(2),…x(0)(n)}，x(0)(k)≥0，k=1,2,…,n。

(4)利用最小二乘法對a,b進行參數估計，獲得

1.4 模型擬合效果評價 為檢驗GM(1,1)模型的可靠性和預測準確性，需要對該模型進行擬合效果檢驗，若模型擬合度高，則可以認為模型預測誤差小，模型可用于外推。若兩者擬合度低，需對原始數據通過平移轉換或殘差修正后重新建立預測模型。通常可根據小誤差概率P值、后驗差比C值以及殘差檢驗判斷灰色預測模型的擬合效果，這些統計量在分析軟件中均可獲得。后驗差比C值和小誤差概率P值常用于模型精度等級檢驗，模型精度等級判斷標準見表1。模型殘差檢驗用于檢驗模型擬合效果，主要指標包括相對誤差和級比偏差，兩個指標數值均越小越好，<0.1說明達到較高要求，0.1～0.2可以認為基本達到要求。

表1 灰色預測GM(1,1)模型精度等級判斷標準Table 1 Standards for precision grades of grey prediction GM (1,1) model

2 結果

2.1 預測模型 分別對MRSA檢出率以及CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP檢出率時間序列數據構建微分方程模型，通過計算可獲得每個模型的發展系數-a和灰作用量b的參數估計值，見表2，并最終獲得5個GM(1,1)模型的回歸方程分別為：

MRSA灰色預測GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-7.261e-0.050 7k+7.621

CRPA灰色預測GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-4.606e-0.050 8k+4.862

CRAB灰色預測GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-27.808e-0.021 7k+28.378

3GCR-E.coli灰色預測GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-16.275e-0.036 8k+16.872

3GCR-KP灰色預測GM(1,1)模型：x(1)(k+1)=-9.057e-0.040 8k+9.426

表2 GM(1,1)模型參數估計值和預測精度檢驗Table 2 Parameter estimation value and prediction precision test of GM (1,1) model

2.2 5種細菌耐藥率GM(1,1)預測模型擬合效果 根據表1模型精度判定標準，對MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP等5種細菌耐藥率建立的GM(1,1)模型，其擬合精度等級均較高，具體各模型的后驗差比C值和小誤差概率P值見表2。由表3可見，所有模型的相對誤差值和級比偏差均<0.1，說明所有預測模型均有較高的擬合效果。

表3 5種細菌耐藥率GM(1,1)預測模型殘差檢驗結果Table 3 Residual test results of GM (1,1) prediction models for drug resistance rates of five types of bacteria

2.3 根據模型對細菌耐藥率進行預測 根據建立的灰色預測GM(1,1)模型，可計算2019—2023年各多重耐藥菌的耐藥率預測值，見表4。除2020年3GCR-E.coli耐藥率預測值與實際值的絕對誤差為2.7%以外，其他4種細菌2019、2020年耐藥率預測絕對誤差均在2%以內，部分預測誤差可控制在1%以內。可以認為本研究建立的所有GM(1,1)模型預測誤差均較小，模型可用于外推預測。結合圖1可見，總體上2014—2023年，我國MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP 5種多重耐藥菌的耐藥率呈下降趨勢，根據預測2023年其耐藥率分別可降低至23.9%、15.2%、50.2%、43.8%、26.1%。

表4 GM(1,1)預測模型預測的各多重耐藥菌耐藥率及實際耐藥率(%)Table 4 Drug resistant rates and actual resistant rates of MDRO5 predicted with GM (1,1) prediction models(%)

注：A為MRSA；B為CRAB；C為CRPA；D為3GCR-E.coli；E為3GCR-KP。圖1 5種細菌耐藥率模型擬合及預測效果圖Figure 1 Fitting and prediction effectiveness of drug resistance rate models for 5 types of bacteria

3 討論

細菌耐藥監測數據表明，我國仍然是受細菌耐藥威脅最嚴重的國家之一，細菌耐藥性依然高水平流行。但是，通過本次研究發現，總體上我國細菌耐藥性呈現不斷降低的趨勢，MRSA、CRPA、CRAB、3GCR-E.coli、3GCR-KP耐藥率分別從2014年的36.0%、25.6%、57.0%、59.7%、36.9%降低至2020年的29.4%、18.3%、53.7%、51.6%、31.1%。同時根據本研究預測，到2023年上述5種耐藥菌的耐藥率可分別降至23.9%、15.2%、50.2%、43.8%、26.1%，說明經過多年努力，我國在細菌耐藥性防控方面成效顯著。這種下降趨勢可能與以下方面有關：其一，各級政府部門對醫療衛生、農業、環境等領域抗菌藥物的生產、流通、應用等各個環節持續強化監督管理。其次，我國建立完善的國家層面、省級層面和醫療機構層面的三級感染監測控制體系，逐步實現全國范圍內醫療機構感染前瞻性目標監測，不斷規范抗菌藥物的合理使用，如2019年國家衛生健康委《關于進一步加強醫療機構感染預防與控制工作的通知》，明確規定逐步實現全國范圍內醫療機構感染前瞻性目標監測，并通過動態分析感染病原菌菌譜和耐藥趨勢變化，規范抗菌藥物的合理使用等。第三，醫院層面細菌耐藥性監測網的全面建設，醫療機構實驗室對細菌耐藥性的監測能力和藥敏鑒定水平不斷提升，能夠為臨床醫生合理選擇治療方案和抗感染策略起到重要保障作用[12-13]。

雖然通過模型預測發現我國多種細菌耐藥性有不斷下降的趨勢，但必須清醒的認識到我國的細菌耐藥性仍處于高位流行的水平，中國仍然是抗菌藥物消費大國，與國外相比，抗菌藥物的可及性和銷售量依然較高，關于抗菌藥物使用的循證依據尚未完全被衛生專業人員廣泛接受等事實[8]。其次在臨床抗菌藥物的管理方面仍然局限于臨床教育、行政命令和監督檢查為主，需要進一步探索適當的激勵措施，以達到長期、有效、可持續性改善抗菌藥物管理現狀的目標[14]。

時間序列預測是指利用前期的數據信息預測系統未來值的過程，文獻中常用的基于統計模型和人工智能方法的時間序列分析對于非線性問題的預測并不準確，更重要的是它們需要大量的訓練樣本來提供信息從而構建模型，無法用于對小樣本、貧信息數據的建模[15]，而灰色系統理論的建模優勢正好彌補了此缺陷，GM(1,1)是灰色系統中最基本的預測模型，是灰色系統理論體系中的最重要方法之一，其模型表達方式為一階方程和單變量，可以對含有時間序列的原始數據進行處理，該模型對樣本含量和概率分布無嚴格要求[16]，因此在對建模信息少、樣本量小的數據序列進行預測時，具有較高的應用價值[17]。在本研究中，針對2014—2020年細菌耐藥率的時間序列，已知的僅為耐藥率和時間，其他影響因素的信息依然未知，顯然，灰色預測GM(1,1)模型是合適的。結果表明，本次建立的所有模型其精度等級和擬合效果均較好，能夠準確預測耐藥率，說明建立的GM(1,1)模型在實踐中是可信、有效的，能夠為各級衛生行政部門和醫療機構及時研判細菌耐藥分布情況和流行趨勢，為及時調整防控策略和干預措施提供科學依據和數據支持,同時衛生管理人員和醫務工作者還能夠根據最新的監測數據及時更新預測模型，以便進行長期分析與預測。

本文介紹的GM(1,1)模型作為一種實用的決策工具，在國內外醫療衛生領域已得到廣泛應用，如在傳染病防控、慢性病管理、職業健康管理、流行病學研究等方面均有文獻報道[18-21]。同時，該模型在醫院感染防控方面，如對醫療機構各類醫院感染發生率、多重耐藥菌感染率、手衛生依從率以及醫療廢物管理等預測和高風險因素探索等方面或亦有重要價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。