中藥羊躑躅的應(yīng)用及中毒急救研究進(jìn)展?

江 莎 張 玲 張小瓊

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

羊躑躅RhododendrommolleG.Don為杜鵑花科植物，在我國(guó)廣為分布，資源豐富，其花蕾、葉、根均可入藥，有抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力、解熱、降血壓和殺蟲(chóng)的作用［1-2］。但因其全株有大毒，使用不當(dāng)可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)麻痹、呼吸抑制、肝腎損傷等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡［3］，《神家本草》《本草綱目》均詳細(xì)記載其毒性。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)羊躑躅的藥理作用、急性毒性實(shí)驗(yàn)、臨床應(yīng)用等開(kāi)展了一系列研究［4］。筆者翻閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)羊躑躅相關(guān)研究進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 化學(xué)成分

羊躑躅的花，中藥稱(chēng)為鬧羊花、老虎花、三錢(qián)三、一杯倒等，歸肝經(jīng)，性味辛溫，有大毒。其具有祛風(fēng)除濕，散瘀定痛的功效，多用于風(fēng)濕痹痛，跌打損傷，皮膚頑癬。外用可治癬，煎水含漱能治齲齒痛［5］。鬧羊花主要藥理活性成分為二萜類(lèi)、黃酮類(lèi)和少量木脂素類(lèi)、香豆素類(lèi)等。其中二萜類(lèi)化合物被認(rèn)為是其毒性主要成分，目前已發(fā)現(xiàn)鬧羊花中含有57個(gè)二萜類(lèi)化合物，grayanane（1～42）、3，4-seco-grayanane（43～46）、kal?mane（47～50）、1，5-seco-kalmane（51～52），rhomollane（53）、dimeric grayanoid（54～57）6種二萜骨架類(lèi)型［6］。木黎蘆烷型為其主要鎮(zhèn)痛活性成分。黃酮類(lèi)成分主要為5種二氫查耳酮：r-O-甲基根皮苷（Ⅰ）、根皮素4′-O-葡萄糖苷（Ⅱ）、4′-O-甲基根皮素（N）、根皮素（m）和6p-O-甲基根皮素（Ⅴ）。二氫查耳酮為一種重要的次生代謝產(chǎn)物，具有降血糖、抗氧化、抗菌、抗腫瘤等多種生物活性［7-8］。

羊躑躅的成熟果實(shí)稱(chēng)為六軸子或八厘麻，歸肺、脾經(jīng)；其性味苦、溫，有大毒；能止咳平喘、搜風(fēng)止痛，可治療風(fēng)寒濕痹、咳喘，外用于肛門(mén)瘺管，殺滅釘螺。可從果實(shí)中分離出鬧羊花素毒素Ⅲ［rhodojapo?ninⅢ，又稱(chēng)為八厘麻毒素（rhomotoxin）］，鬧羊花毒素Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、XV～XVⅢ，均為四環(huán)二萜類(lèi)化合物。其中八厘麻毒素已被證實(shí)有降低血壓、減慢心率的作用，并且心率減慢較降壓先出現(xiàn)，但持續(xù)時(shí)間較短，與劑量有密切關(guān)系［9］。有學(xué)者從羊躑躅葉及根中分離出grayanotoxinⅠ、grayanotoxinⅢ等，這些成分均被證實(shí)有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，其中羊躑躅根中的三萜類(lèi)成分化合物具有α1β2γ2亞型GABAA受體的正性調(diào)節(jié)作用和抗炎作用，與羊躑躅麻醉和鎮(zhèn)痛的傳統(tǒng)功效一致［10-11］。

2 臨床應(yīng)用

在我國(guó)，羊躑躅藥用歷史悠久，有祛風(fēng)除濕、散瘀定痛之功效，除用于治療風(fēng)濕痹痛、偏正頭痛外，還可用于跌撲腫痛、頑癬等。《本經(jīng)疏證》曰“羊躑躅，毒藥也。然性能祛風(fēng)寒濕，故可以治惡痹。痹者，風(fēng)寒濕所成也”。《本草新編》亦有羊躑躅“必須外邪難于外越者，始可偶爾一用以出奇，斷不可頻用以眩異也……然只可用至三分，重傷者斷不可越出一錢(qián)之外耳”，“主折傷”（《本草新編》）“劫頑痰”（《本草求原》）。查閱古籍可見(jiàn)，《圣惠方》用于“治風(fēng)濕痹……躑躅花不限多少，以酒拌蒸一炊久，取出曬干，搗羅為末。用牛乳一合，暖令熱，調(diào)下一錢(qián)”。《續(xù)傳信方》載“治風(fēng)痰注痛：躑躅花、天南星。并生時(shí)同搗作餅，甑上蒸四、五遍，以稀葛囊盛之，臨時(shí)取焙為末，蒸餅丸梧子大。每服三丸，溫酒下。腰腳骨痛，空心服；手臂痛，食后服”。《圣濟(jì)總錄》所創(chuàng)“躑躅丸”可治婦人血風(fēng)走注，隨所留止疼痛。受其劇烈毒性的限制，現(xiàn)代醫(yī)家們?cè)谂R床使用羊躑躅時(shí)更加謹(jǐn)慎，《中國(guó)藥典》中規(guī)定：根0.5～1錢(qián)；果：2～4分；花0.6～1.5 g，浸酒或入丸散。外用適量，煎水洗或鮮品搗敷。而2015年版《藥典》中僅收錄了2種含鬧羊花的復(fù)方制劑——六味木香散、生發(fā)搽劑。

2.1 傷筋、痹證 劉笑蓉等［12］報(bào)道，采用羊躑躅聯(lián)合石菖蒲鮮品外敷（搗碎酒炒）治療232例急性踝關(guān)節(jié)扭傷的患者，并與扶他林乳膠劑做對(duì)照，治療10 d后，羊躑躅聯(lián)合石菖蒲外敷組的總有效率為93.1%，對(duì)照組為78.4%。何勛［13］用4組瑤藥配方治療頸腰椎疼痛，并長(zhǎng)期觀察，結(jié)果表明，內(nèi)服藥加外擦外敷療效好于單用內(nèi)服藥，4組方藥包括內(nèi)服湯劑、外敷方藥、內(nèi)服藥酒、外搽藥酒，除第1組內(nèi)服湯劑外，其余組方中均含有瑤藥毛老虎（羊躑躅）。宋民義等［14］采用綜合療法治療頸椎病252例，對(duì)頸部肌肉痙攣明顯，頸椎僵硬，活動(dòng)受限，無(wú)法手法復(fù)位的患者采用外法方（鬧羊花、紅花、川椒、當(dāng)歸等各15 g）煎煮外敷，2周后總有效率98.3%，隨訪復(fù)發(fā)率低。有學(xué)者［15］用鬧羊花16 g，生川烏16 g，生草烏16 g，生南星16 g，樟腦16 g，冰片10 g加酒精制作傷科止痛擦劑，治療1例小腿軟組織損傷患者和21例氣滯血瘀型混合痔摘除術(shù)后患者，均收到良效，且無(wú)毒副作用。劉春霖［16］用四生靈仙洗劑（鬧羊花10 g，生川烏10 g，生草烏10 g，生南星10 g，生半夏10 g，威靈仙30 g，細(xì)辛10 g，五加皮15 g等）熏洗治療89例足跟痛患者，結(jié)果治愈60例，X線檢查骨刺平塌。羅永焱等［17］報(bào)道采用單味羊躑躅根治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床療效較好，有效率為88%。上述臨床應(yīng)用多集中在骨骼肌肉損傷，屬于中醫(yī)學(xué)“傷筋”“痹證”范疇，多由于外力作用或不良姿勢(shì)導(dǎo)致肌肉損傷，脈絡(luò)受損，瘀血內(nèi)停，氣血不通；或風(fēng)寒侵襲經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)致氣血停滯或肝腎虧虛而氣血不足。“不通則痛”，臨床治療上此類(lèi)病證應(yīng)祛邪活絡(luò)，散寒除濕，緩急止痛，而羊躑躅性溫，其有效成分杜鵑素、鬧羊花毒素、梫木毒素等均有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用，故用于傷筋和痹證多獲良效。

2.2 脾胃病 羊躑躅歸脾、肺經(jīng)，傳統(tǒng)蒙藥制劑“六味木香散”由木香、鬧羊花、梔子、豆蔻、蓽茇、石榴皮組成，《中國(guó)藥典》載其具有開(kāi)郁行氣、止痛功效，用于寒熱錯(cuò)雜、氣滯中焦所致的胃脘痞滿(mǎn)疼痛、吞酸嘈雜、噯氣腹脹、腹痛、大便不爽［5，18］。肖勁松［19］對(duì)胃潰瘍患者聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑、阿莫西林以及六味木香治療，并與對(duì)照組奧美拉唑+阿莫西林治療比較，結(jié)果觀察組患者總有效率高達(dá)97.14%，高于對(duì)照組的85.71%（P<0.05），在Hp根除率上亦優(yōu)于對(duì)照組，且未增加不良反應(yīng)。周金寶［20］用六味木香膠囊治療腸易激綜合征32例，治療4周后，臨床治愈15例，總有效率81.25%。方中鬧羊花辛溫，強(qiáng)力止痛，配合木香開(kāi)郁化濁，豆蔻祛濕理氣，蓽茇溫中和胃，石榴皮收斂止瀉，梔子苦寒解毒，正契合腹瀉型腸易激綜合征肝郁氣滯濕阻的病機(jī)。斯紅英用六味木香膠囊治療慢性胃炎，王念夫用六味木香膠囊聯(lián)合西咪替丁治療反流性食管炎均獲得較好的療效［21-22］。

2.3 脫發(fā)、斑禿 河南中醫(yī)學(xué)院崔公讓教授自制生發(fā)酊，組方：骨碎補(bǔ)30 g，鬧羊花15 g，赤霉素200 mg，75%酒精1 000 mL。臨證用于斑禿患者，收效頗佳。發(fā)屬腎，為“腎之外候”，“發(fā)為血之余”，故治脫發(fā)首先應(yīng)生血養(yǎng)血。方中骨碎補(bǔ)補(bǔ)骨益髓；鬧羊花除風(fēng)生血；酒精擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)；赤霉素是一種植物生長(zhǎng)激素，有促進(jìn)頑固性潰瘍上皮組織生長(zhǎng)的作用。崔教授取其辛香走竄，驅(qū)風(fēng)祛毒之效，以祛除血中濕毒頑痹［23］，臨床收效頗佳。

3 基礎(chǔ)研究

雖然羊躑躅受其毒性影響，臨床使用受限，但學(xué)者們?yōu)殚_(kāi)發(fā)其有效活性成分進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。黃幀檜等［24］為研究羊躑躅果實(shí)聯(lián)合美托洛爾對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降壓調(diào)脂作用，通過(guò)連續(xù)4周給藥，檢測(cè)血脂并觀察腎臟組織病理變化。結(jié)果表明，羊躑躅果實(shí)水煎液有良好的降壓作用，但不影響LDL-C、TG、TC水平，可使HDL-C升高，并有減輕腎臟纖維化的作用。羊躑躅的根具有祛風(fēng)除濕、消腫鎮(zhèn)痛的功效，有學(xué)者制作羊躑躅根乙酸乙酯提取物，采用小鼠熱板法和醋酸扭體法觀察鎮(zhèn)痛作用，二甲苯耳郭致敏實(shí)驗(yàn)觀察抗炎作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羊躑躅根乙酸乙酯提取物對(duì)淺表性物理刺激（熱板實(shí)驗(yàn)）鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，對(duì)醋酸腹腔注射導(dǎo)致的扭體抑制作用不明顯，對(duì)小鼠耳郭發(fā)炎無(wú)顯著抗炎作用［25］。

劉慧等［26］觀察鬧羊花毒素Ⅲ對(duì)豚鼠心室乳頭肌的影響，采用細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄心室肌細(xì)胞鈉電泳、鈣電泳和鈉-鈣交換電流，實(shí)驗(yàn)表明，0.1、0.3、1.0 μg/mL的鬧羊花毒素Ⅲ對(duì)心室乳頭肌有濃度依賴(lài)性的正性肌力作用，并且3.0 μmol/L的河豚毒素可對(duì)抗此作用。羊躑躅的有效成分八厘麻毒素具有較強(qiáng)的降壓、減慢心率作用，其降壓作用在停藥30 min后仍加深，易導(dǎo)致過(guò)度降壓而休克。樊孝煌等［27］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，八厘麻毒素改造劑對(duì)麻醉家兔的血液流變學(xué)及微循環(huán)有明顯影響，可增加毛細(xì)血管交叉網(wǎng)點(diǎn)的開(kāi)放數(shù)目，擴(kuò)張微血管，明顯改善血流流態(tài)和襻周狀態(tài)，但對(duì)血液循環(huán)凝聚功能無(wú)明顯影響。鬧羊花在民間常作驅(qū)蟲(chóng)藥使用，具有拒食、毒殺、抑制發(fā)育和產(chǎn)卵的作用，有一定的內(nèi)吸性，可傳遞到植物各部位發(fā)揮作用。程?hào)|美等［28］采用鬧羊花素Ⅲ對(duì)斜紋夜蛾幼蟲(chóng)進(jìn)行處理，結(jié)果500 μg/mL質(zhì)量濃度的鬧羊花素Ⅲ處理1 d后，斜紋夜蛾幼蟲(chóng)的拒食率達(dá)70.43%，5 d后化蛹率僅16.67%。

4 中毒與急救

2015年版《中國(guó)藥典》收錄了有毒中藥83種，其中鬧羊花、天仙子和紅粉3種大毒中藥無(wú)急性毒性相關(guān)數(shù)據(jù)。1項(xiàng)有毒中藥長(zhǎng)期毒性的大鼠實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，鬧羊花長(zhǎng)期灌胃后，會(huì)降低大鼠肝指數(shù)、肺指數(shù)，增加胸腺指數(shù)；升高AST、ALT、BUN、GLU［29-30］。羊躑躅用藥歷史悠久，功效明顯，煎服量為0.6～1.5 g，在民間多用于外治風(fēng)濕痹痛及跌打損傷，常有誤用、過(guò)量服用導(dǎo)致急性中毒的事件發(fā)生。楊冬梅［31］報(bào)道1例因服用鬧羊花中毒患者，該患者因膝關(guān)節(jié)疼痛自行服用鬧羊花生品，導(dǎo)致血壓下降，嗜睡，神志模糊，室性期前收縮，急診入院后經(jīng)給予常規(guī)洗胃，維生素C注射液、ATP及輔酶A、地塞米松靜滴，10 d后康復(fù)。羊躑躅中八厘毒素、鬧羊花毒素對(duì)呼吸和心臟均有抑制作用，可興奮迷走神經(jīng)，抑制竇房結(jié)，減慢心率；大劑量攝入則興奮心臟異位起搏點(diǎn)引起心律失常，對(duì)中樞神經(jīng)先興奮后麻痹。有醫(yī)者報(bào)道［32］采用血液灌流聯(lián)合連續(xù)靜脈血液濾過(guò)救治羊躑躅果實(shí)中毒：患者為預(yù)防流行性感冒，自行服用羊躑躅果實(shí)水煎液，15 min后出現(xiàn)神志不清、呼吸困難，全身發(fā)紺，采用緊急機(jī)械通氣、常規(guī)洗胃、利尿、導(dǎo)瀉等治療，因患者進(jìn)展為多器官功能衰竭，采用血液灌流聯(lián)合連續(xù)靜脈血液濾過(guò)，7 d后生命體征平穩(wěn)轉(zhuǎn)出ICU。劉春霞［33］報(bào)道成功救治1例鬧羊花中毒病例，患者連續(xù)20 d用鬧羊花煮雞蛋食用，出現(xiàn)頭昏、視物模糊、乏力胸悶，惡心嘔吐，急診入院診斷為休克、心律失常，Ⅱ度竇房傳導(dǎo)阻滯，經(jīng)肌注阿托品、靜滴參麥注射液等心率逐漸恢復(fù)，3 d后出院。

5 結(jié) 語(yǔ)

羊躑躅作為一味有毒中藥，在我國(guó)分布廣泛，藥理實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用均證實(shí)其具有鎮(zhèn)痛、提高免疫力、降血壓等作用，可用于跌打損傷、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、胃腸道疾病和脫發(fā)等。但從目前文獻(xiàn)來(lái)看，受其毒性影響，對(duì)羊躑躅的臨床研究較少，用法多為外用，劑型種類(lèi)單一。降低羊躑躅的毒性，深入全面研究其花、果實(shí)、根等的有效活性成分和臨床應(yīng)用，開(kāi)發(fā)新的用法和適應(yīng)證具有廣闊的前景。