經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)治療主動脈瓣狹窄應用進展

許富康， 何益平， 郭航遠， 彭 放

經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是將組裝好的人工主動脈瓣經(jīng)導管置入到主動脈根部并替代原有主動脈瓣，在功能上完成主動脈瓣置換，主要應用于主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者［1］，亦有在主動脈瓣關(guān)閉不全患者應用［2］。TAVR是目前心血管介入治療的重要前沿技術(shù)。隨著臨床研究和實踐不斷深入，出現(xiàn)了不同類型的人工瓣膜［3-5］、不同手術(shù)入路選擇的創(chuàng)新［6-10］，不斷完善術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后管理方案［11］，使得治療效果不斷提高［12］，同時具有較好的性價比［13-14］。臨床實踐中對患者治療過程和效果進行總結(jié)分析，有助于不斷提高臨床理論水平和技術(shù)。本文就TAVR在AS患者中應用進展作一綜述。

1 AS

AS主要由風濕熱后遺癥、先天性主動脈瓣結(jié)構(gòu)異常或老年性主動脈瓣退變、鈣化等引起，導致主動脈瓣開放受限。風濕性心臟病是引起主動脈瓣病變的重要原因，隨著我國老齡化進程，主動脈瓣退變、鈣化等引起的AS患者逐漸增加，是老年患者心力衰竭、住院等重要原因。作為一種漸進性疾病，AS疾病終末期將會出現(xiàn)左心室流出道阻塞，導致心臟搏出量減少、運動能力下降、心力衰竭和心血管原因死亡等。

AS在歐洲心臟瓣膜病中最為常見，發(fā)病率隨著年齡增長逐漸增高，≥65歲人群中約占2%，≥85歲人群中約占4%［15］。我國尚無AS確切流行病學數(shù)據(jù)。Gao等［16］報道一項單中心調(diào)查分析，結(jié)果顯示2010年1月至2015年12月139 496例接受超聲心動圖檢查患者中，嚴重二尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣狹窄、AS、主動脈瓣關(guān)閉不全檢出率分別為0.68%、0.38%、0.28%、0.27%。

盡管無癥狀AS不增加病死率，但出現(xiàn)癥狀2年后病死率高于50%。由于老年AS患者多體質(zhì)弱，對外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）耐受性差，風險大，而采取創(chuàng)傷小的TAVR成為一種重要選擇。

2 TAVR

2002年，法國Cribier等［1］開展首例人類TAVR治療，隨后TAVR開始在世界范圍內(nèi)進入臨床研究，獲得了眾多臨床數(shù)據(jù)，在患者選擇、介入入路、瓣膜類型等方面不斷取得進展，豐富了治療方案和技術(shù)。

2.1 患者選擇

AS患者多伴有心功能減退，接受SAVR治療創(chuàng)傷大、耐受性差，因此風險大。TAVR作為新近發(fā)展起來的技術(shù)，起初選擇的是SAVR高危AS患者。隨著臨床研究進展，對SAVR中危、低危AS患者行TAVR亦取得了較好療效。在高危AS患者中，5年研究結(jié)果顯示行TAVR和SAVR術(shù)后患者中位生存率和腦梗死發(fā)生率相似，而瓣膜退化和再手術(shù)干預并不常見［17］。TAVR對患者初始健康狀況有很大改善，在術(shù)后3年隨訪中得以維持；盡管這一人群晚期病死率很高，但研究結(jié)果表明，TAVR為存活患者提供了實質(zhì)和持久的健康狀況改善［18］。研究發(fā)現(xiàn)，TAVR入路與每搏量指數(shù)、左心室射血分數(shù)（LVEF）狀態(tài)存在顯著交互作用，LVEF或每搏量指數(shù)降低時，無論是何種TAVR入路，預后與SAVR相比相似。LVEF或每搏量指數(shù)保留的患者中，TAVR預后比SAVR更好［19］，且自擴張瓣膜TAVR與SAVR相比更為有利［20］。

在中危AS患者中，行TAVR與SAVR患者術(shù)后5年隨訪顯示，兩組間死亡、致殘性腦卒中發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義［21］。SAPIEN臨床研究中中危AS患者TAVR治療與SAVR相比，有較低死亡、腦卒中、主動脈瓣反流發(fā)生率，傾向性評分分析表明TAVR綜合療效明顯優(yōu)于SAVR，提示TAVR可能是中危AS患者首選治療方案［22］。有研究通過2年隨訪發(fā)現(xiàn)，TAVR和SAVR均能顯著改善中危AS患者健康狀況；認為TAVR對早期健康狀況的改善更大，但僅限于股動脈入路治療患者［23］。

在低危AS患者中，30例患者行TAVR結(jié)果顯示術(shù)后30 d病死率，腦卒中、心肌梗死、瓣周漏發(fā)生率及起搏器植入比例均較低［24］。有研究發(fā)現(xiàn)，低危AS患者主動脈瓣球囊擴張型瓣膜置換后1年內(nèi)死亡、腦卒中、再入院等復合終點均較SAVR低［25］。采用自擴張瓣膜患者與SAVR患者相比亦不增加2年內(nèi)死亡、腦卒中等復合終點事件［26］。TAVR與SAVR相比，對患者早期和晚期健康狀況有顯著益處［27］。

隨著手術(shù)經(jīng)驗積累、手術(shù)設(shè)備操作越來越簡單及瓣膜型號越來越多，適合TAVR治療的AS患者逐漸增多［28］。

2.2 手術(shù)入路選擇

對于擬行TAVR患者，一般選擇股動脈入路。但對于股動脈、髂動脈和腹主動脈等血管嚴重動脈硬化、鈣化、狹窄和迂曲不能通過患者，臨床研究證實亦可選擇頸動脈、鎖骨下動脈/腋動脈、心尖入路等。股動脈入路TAVR（TF-TAVR）是AS患者常規(guī)選擇手術(shù)入路［29］。一項關(guān)于低流速、低跨瓣壓差AS患者大型前瞻性觀察研究顯示，早期TAVR對經(jīng)典低流速和反常低流速患者的生存率有很大益處，這種獲益似乎延伸到不嚴重AS亞組，TF-TAVR與SAVR相比，可能是這些患者最佳治療策略［6］。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，直接心尖入路TAVR在技術(shù)上是安全有效的，且放射輻射、手術(shù)時間更短，這是經(jīng)皮穿刺入路外另一方法，可減少微栓塞形成［7］。SAVI注冊研究證實，采用ACURATE-TATM裝置經(jīng)心尖入路TAVR治療AS患者安全有效，并發(fā)癥發(fā)生率低，近期和1年內(nèi)療效穩(wěn)定，SAVI-1研究和SAVI-2研究結(jié)果相似［8］。

頸動脈入路對于不適合股動脈入路患者是另一TAVR入路選擇［9］。Kirker等［30］研究顯示，頸動脈入路TAVR患者術(shù)后無院內(nèi)腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或心肌梗死發(fā)生，住院病死率與股動脈入路患者相同；盡管心尖入路患者住院病死率顯著較高，但30 d病死率較低，頸動脈入路患者與之相比差異無統(tǒng)計學意義。對15項非隨機研究的系統(tǒng)分析顯示，頸動脈入路具有較高的手術(shù)成功率，腦卒中和起搏器植入率低，30 d和1年病死率低；與主動脈入路（主動脈？）相比30 d病死率顯著較低［31］。

鎖骨下動脈/腋動脈入路是另一選擇。Anselmi等［10］對連續(xù)15例接受CoreValve Evolut R瓣鎖骨下動脈入路TAVR治療患者研究分析顯示，直接將無鞘14 F輸送系統(tǒng)引入動脈，手術(shù)均獲成功；術(shù)后（1.66±0.89）h拔管，血紅蛋白下降（6.40±2.80）g/L，無并發(fā)癥發(fā)生，患者可早期活動；住院時間為（4.53±1.24）d，11例患者出院回家，4例接受康復治療。另一研究顯示，鎖骨下動脈/腋動脈動脈入路TAVR術(shù)后主要發(fā)病率和病死率與TF-TAVR相當［32］。與TFTAVR相比，鎖骨下動脈入路不僅是股動脈入路的替代入路，而且應用于某些有股動脈損傷風險增加患者可能更佳。一項對2006年1月至2017年1月TAVR治療癥狀性AS患者的研究分析顯示，鎖骨下動脈/腋動脈入路患者手術(shù)成功率、30 d腦卒中發(fā)生率、植入新起搏器必要性、主要血管并發(fā)癥發(fā)生率、1年病死率及急性腎損傷需要透析等6項指標與股動脈入路患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義［33］。經(jīng)鎖骨下動脈入路和頸動脈入路具有相似的安全性和有效性，兩組患者住院期或30 d病死率、腦卒中或血管并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義［34］。因此，鎖骨下動脈/腋動脈入路可作為TAVR首選的二級入路，因為它提供了與TF-TAVR相當?shù)某绦蚝团R床結(jié)果，并適用于大多數(shù)非股動脈入路候選患者。

2.3 人工瓣膜類型選擇

將瓣膜牢牢固定在瓣環(huán)結(jié)構(gòu)上而不出現(xiàn)并發(fā)癥是TAVR術(shù)的理想結(jié)果。隨著臨床TAVR需要，出現(xiàn)了自擴張瓣膜、機械擴張瓣膜和球囊擴張瓣膜，它們有著不同的原理和操作流程，亦有不同的療效特點。自擴張瓣膜的出現(xiàn)減少了球囊擴張操作過程，從而減少手術(shù)時間、放射暴露時間、提升心率時間，減少對患者的影響。對一款CoreValve自擴張生物瓣膜研究發(fā)現(xiàn)，其用于治療嚴重AS患者安全有效［3］。另一款Centera-EU自擴張瓣膜臨床應用結(jié)果顯示，術(shù)后30 d內(nèi)安全有效，病死率低，血流動力學顯著改善，不良事件發(fā)生率低，尤其是植入永久起搏器后不良事件發(fā)生率低［35］。自擴張CoreValve瓣膜術(shù)后2年全因病死率、總病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率與機械擴張Lotus瓣膜相比相似，在瓣膜血流動力學、血栓形成和永久起搏器植入方面占有優(yōu)勢，但在腦卒中失能、功能分級、瓣膜移位和瓣周漏方面，機械擴張Lotus瓣膜占有優(yōu)勢［36］。新一代自擴張瓣膜臨床應用顯示，其與球囊擴張瓣膜相比有較高的瓣膜反流、較長的住院時間和較高的2年病死率，這些數(shù)據(jù)強烈支持對新一代自擴張瓣膜和球囊擴張瓣膜進行進一步隨機對照研究［37］。

AS高危患者中應用機械擴張瓣膜與自擴張瓣膜相比并未導致主要安全性終點或主要有效性終點結(jié)果較差，提示機械擴張瓣膜可能是高危患者TAVR治療的有益輔助手段［4］。

球囊擴張瓣膜應用旨在預擴張主動脈瓣區(qū)，然后在選定位置擴張瓣膜支架而植入瓣膜。臨床研究發(fā)現(xiàn)，直接、無球囊預擴張經(jīng)導管植入的球囊并擴張瓣膜并不劣于預擴張?zhí)幚恚c新一代球囊擴張瓣膜相比亦無明顯差異［5］。但三代球囊擴張瓣膜在釋放區(qū)嚴重鈣化，尤其是左心室流出道嚴重鈣化患者中的成功率低，預擴張球囊延長這一過程，但不改善介入瓣膜表現(xiàn)，因此遇到此類患者時需謹慎選擇和操作［38］。CHOICE臨床試驗研究5年隨訪結(jié)果顯示，早期球囊擴張瓣膜和自擴張瓣膜TF-TAVR術(shù)后5年內(nèi)均有半數(shù)患者病死，但兩組全因病死率、心血管病死率、腦卒中發(fā)生率、因心力衰竭再入院率以及瓣周漏、瓣膜血栓并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，生物瓣膜失敗率均較低且差異無統(tǒng)計學意義，而不足2%病例中記錄到瓣膜結(jié)構(gòu)退化，中度或嚴重瓣膜結(jié)構(gòu)惡化，且更常發(fā)生在球囊擴張瓣膜，自擴張瓣膜的正向血流動力學改善更明顯［39］。

2.4 術(shù)后抗栓策略

腦卒中是TAVR術(shù)后患者常見并發(fā)癥，術(shù)后采取何種預防措施是重要考量。研究發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后對無抗凝指征患者單獨應用阿司匹林治療具有更大的安全效益，與應用雙聯(lián)抗血小板藥物的瓣膜功能相似，較聯(lián)合應用氯吡格雷的出血風險、復合出血及栓塞事件發(fā)生率低，降低嚴重事件發(fā)生而不增加心肌梗死、腦卒中發(fā)生［40-42］。這些結(jié)果表明，TAVR術(shù)后患者單獨應用阿司匹林抗栓治療是一種可接受的方案。

單獨應用氯吡格雷患者血管并發(fā)癥發(fā)生率與未負荷患者相比更高，其他臨床事件發(fā)生率相似［43］。同時，應用氯吡格雷患者相當多存在高血小板反應性，替卡格雷能達到更好更快的效果，為這些患者提供持續(xù)的高血小板反應性抑制［44］。

有抗凝指征患者抗血小板加或不加抗凝治療與TAVR術(shù)后2年腦卒中風險降低相關(guān)，這與該人群多因素腦卒中機制有關(guān)［45］。選擇新型口服抗凝藥利伐沙班10 mg/d治療，比抗血小板治療增加死亡和血栓事件風險［46］。盡管TAVR術(shù)后利伐沙班治療與傳統(tǒng)阿司匹林治療相比可減少瓣膜活動異常，但有研究顯示利伐沙班與阿司匹林相比增加病死率、栓塞事件發(fā)生率和大出血風險［47］。

3 TAVR術(shù)后并發(fā)癥及其處理

TVAR術(shù)治療成功與否的重要方面是認識手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥并減少其發(fā)生。

3.1 腦栓塞

腦栓塞是TAVR主要并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，AS患者近三分之二在TAVR期間發(fā)生腦栓塞［48］。尤其是早期腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作風險最高，且與1年病死率增加有關(guān)［11］。有隊列研究證實，TAVR術(shù)后患者大多發(fā)生腦梗死，1/5患者有可測量的神經(jīng)功能受損，1/3患者蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分下降，并強調(diào)減少TAVR期間腦損傷風險方法的必要性［49］。TAVR術(shù)中應用改良栓塞預防裝置和更好的術(shù)中藥物保護措施，有助于減輕這種風險［11］。

3.2 房室傳導阻滯

由于瓣膜植入后對周圍心肌組織的影響，房室傳導阻滯發(fā)生率較高。范嘉祺等［50］研究發(fā)現(xiàn)，瓣膜植入后房室傳導阻滯發(fā)生高達30.56%，這可能與瓣膜大小及瓣膜植入深度相關(guān)。Lotus瓣膜植入時注意其大小和植入深度，有助于降低永久起搏器植入率，這在接受股動脈入路Lotus瓣治療的嚴重AS患者中亦得到證實［51］。有研究顯示，先前存在的Ⅰ度房室傳導阻滯、完全性右束支傳導阻滯及植入深度指標是永久起搏器植入的獨立預測因素；強調(diào)謹慎放置瓣膜的重要性［52］。接受Edwards-Sapien 3瓣膜治療的癥狀性嚴重AS患者中，Ⅰ度房室傳導阻滯、完全性右束支傳導阻滯與術(shù)后永久起搏器植入率獨立相關(guān)，但植入深度、尺寸過大對永久起搏器植入無影響［53］。Edwards-Sapien瓣膜植入術(shù)后有相當比例傳導異常在出院前得到改善，通常在24 h內(nèi)；慢性腎臟疾病與其持續(xù)存在和永久起搏器植入需要有關(guān)；順行入路增加新的室內(nèi)傳導延遲，包括左束支傳導阻滯風險［54］。這些研究結(jié)果顯示，選取不同瓣膜應對房室傳導阻滯時可采取不同應對方案。

研究發(fā)現(xiàn)，TAVR術(shù)后同日出現(xiàn)房室傳導阻滯患者植入永久起搏器安全可行，減少囊袋血腫策略對于高出血風險患者必不可少［55］。REPRISEⅢ臨床研究顯示，永久起搏器植入與嚴重的臨床預后不相關(guān)，大多數(shù)30 d植入永久起搏器與1年植入無區(qū)別；永久起搏器依賴或不依賴患者病死率、腦卒中發(fā)生率與未植入永久起搏器患者相似［56］。這些研究結(jié)果顯示，永久起搏器植入可根據(jù)臨床需要決定，不需考慮何時植入。

3.3 人工瓣膜心內(nèi)膜炎

TAVR術(shù)廣泛應用及在AS低危患者中應用，使得了解瓣膜衰竭機制越來越重要。一大型TAVR臨床試驗研究表明，人工瓣膜心內(nèi)膜炎在現(xiàn)代TAVR經(jīng)驗中仍罕見，但往往是致命的，且TAVR術(shù)與SAVR術(shù)在人工瓣膜心內(nèi)膜炎發(fā)生率、預測因素或風險方面差異均無統(tǒng)計學意義［57］。手術(shù)過程和介入手術(shù)用品嚴格滅菌、嚴格無菌操作，積極預防醫(yī)源性感染對預防本病有重要意義。對于已發(fā)生感染者給予有效抗生素治療，必要時行二次SAVR治療。

3.4 瓣周漏

減少瓣周漏，對于最大限度實現(xiàn)主動脈瓣功能非常重要。一代瓣膜應用中瓣周漏是常見并發(fā)癥。中度以上瓣周漏在自擴張CoreValve瓣膜可達16.0%，球囊擴張式Sapient瓣膜為9.1%［58］。隨著采取防瓣周漏技術(shù)的新一代瓣膜開發(fā)并臨床應用，該并發(fā)癥發(fā)生率越來越低［59］。瓣膜選擇過小、鈣化過于嚴重或巨大鈣化團塊、瓣膜置入過淺或過深是瓣周漏發(fā)生的危險因素［58］。瓣膜植入后應通過主動脈根部造影、血流動力學測定（可用主動脈反流指數(shù)）、多普勒超聲等綜合評估瓣周漏程度、發(fā)生部位、血流動力學影響；對于中度以上瓣周漏，應盡量積極干預，可采用球囊后擴張（瓣膜膨脹不全或貼合欠佳時）、再次置入瓣膜支架（瓣膜位置過高或過低時）、封堵器封堵瓣周漏等技術(shù)，嚴重患者需外科干預［60］。

3.5 冠狀動脈阻塞

冠狀動脈阻塞是TAVR少見（0.66%）卻是致命性并發(fā)癥［61］，也是術(shù)前影像學篩選重點及患者被排除行TAVR的主要原因之一。術(shù)前CT評估應從瓣葉情況、主動脈竇解剖及擬植入瓣膜特性等三方面綜合考慮，對于解剖結(jié)構(gòu)不合適患者應避免行TAVR。術(shù)中選擇合適的球囊，在球囊擴張的同時行主動脈根部造影，觀察冠狀動脈顯影情況，有助于進一步評估冠狀動脈堵塞風險。對于冠狀動脈阻塞高風險患者，情況允許下宜選擇小一號瓣膜，植入適度深一些，可降低冠狀動脈堵塞風險，但瓣周漏發(fā)生可能會增多；亦可采取冠狀動脈保護策略，如在冠狀動脈預置導絲、球囊或支架。術(shù)中若發(fā)生冠狀動脈急性或延遲性閉塞，可予急診冠狀動脈介入或外科開胸行冠狀動脈旁路移植術(shù)進行補救。

3.6 其他并發(fā)癥

心房顫動：TAVR術(shù)后發(fā)生率較高，超過三分之一TF-TAVR患者出現(xiàn)先前或新發(fā)心房顫動，深入研究其預測因子有利于提高TAVR術(shù)后安全性；盡管心房顫動患者基線并存疾病與非心房顫動患者相比更高，但心房顫動與調(diào)整后30 d預后風險并不顯著相關(guān)［62］。BRAVO-3臨床試驗研究顯示，無論各組抗凝策略如何，早期結(jié)果均相似［63］。

亞臨床小葉血栓形成：TAVR和SAVR術(shù)后常見，可由正常小葉血栓發(fā)展為較嚴重影響運動的低衰減（hypo-attenuation affecting motion，HAM）情況。這種現(xiàn)象在瓣膜植入后會以不同時間間隔發(fā)展和消退。抗凝劑可能對低衰減瓣葉增厚（hypoattenuating leaflet thickening，HALT）的發(fā)展有保護作用，但HALT也可在無抗凝治療情況下消退［64］。

局部血管并發(fā)癥：主要包括入經(jīng)股動脈、髂動脈、腹主動脈引起夾層、閉塞、破裂出血等，既往發(fā)生率可達16.7%［65］。隨著18 F及以下輸送系統(tǒng)應用，該并發(fā)癥發(fā)生率降低至4.2%［66］。術(shù)前應采用多層螺旋CT全面仔細評估入經(jīng)血管，選擇血管條件較好的入路，避免選擇內(nèi)徑過小、過于扭曲血管，避免粗暴操作。一旦出現(xiàn)血管并發(fā)癥，可采用外周血管球囊、外周覆膜支架等處理，必要時行血管外科手術(shù)。

心臟壓塞：發(fā)生率為1%～2%［67］。為了減少該并發(fā)癥發(fā)生，應將加硬導絲頭端塑形呈圓圈狀，在球囊擴張、進輸送鞘管時固定好加硬導絲；直頭導絲進入左心室時，應避免用力過猛，引起主動脈竇部或左心室穿孔。

主動脈夾層、撕裂：是TAVR術(shù)致命并發(fā)癥。準確測量主動脈瓣瓣環(huán)大小、勿使用過大的擴張球囊，可減少這一并發(fā)癥發(fā)生。

4 術(shù)后康復治療

TAVR術(shù)后康復治療對加速患者恢復、改善患者預后非常重要。TAVR術(shù)后康復鍛煉可改善患者運動能力和生活質(zhì)量［68］。有研究顯示，TAVR術(shù)后進行8周短時間鍛煉可保持無氧閾而對攝氧平臺無影響，可改善肌肉強度和生活質(zhì)量；強調(diào)術(shù)后持續(xù)鍛煉干預具有維持最初改進的長期性作用［69］。同時，臨床心理治療實踐發(fā)現(xiàn)，TAVR患者術(shù)前抑郁和焦慮較為常見，短期床邊認知行為治療后患者術(shù)后1個月隨訪中表現(xiàn)出抑郁和焦慮評分自發(fā)改善；需要進一步研究確定更具針對性的短期床邊認知行為治療，是否可改善患者心理和醫(yī)療結(jié)果［70］。

5 結(jié)語

AS是心臟瓣膜病中威脅人類健康的重要心血管疾病。隨著人口老齡化加重，AS患者越來越多，病情多復雜，對SAVR耐受性差，因此采取合適的治療方案對于改善患者預后非常重要。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進步、TAVR技術(shù)進展，越來越多證據(jù)顯示TAVR術(shù)是AS患者，尤其是年老體弱患者的重要治療選擇。