TACE聯合分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療肝癌的研究進展

譚余平， 廖正銀

目前，歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）和美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）均推薦經動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization，TACE） 作 為 中 期 肝 細 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的標準治療方案［1］。在2020年的中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（Chinses Society of Clinical Oncology，CSCO）發布的原發性HCC診療指南中，將TACE作為Ⅱb期HCC局部治療的1A類證據推薦。對不適合或者拒絕外科切除、肝移植與消融治療、門靜脈主干不全性阻塞，或者雖然完全阻塞但是肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成的HCC患者，作為2A類證據推薦。近年來，隨著分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）等藥物的研發，為治療HCC帶來了突破。TACE聯合分子靶向治療、免疫治療等全身治療方案顯示出良好的療效。本文介紹TACE與分子靶向藥物及免疫治療藥物的聯合策略，為治療HCC提供參考。

1 TACE聯合分子靶向治療

TACE主要是通過局部栓塞或通過輸送化療藥物到腫瘤的供血血管，使局部處于缺氧的同時，增加了化療藥物的濃度，從而達到治療目的。但在TACE過程中，往往因為局部的缺氧環境使腫瘤的血管內皮生長因子表達上調，從而生成新的血管為腫瘤供血。缺血和缺氧的環境使腫瘤能夠逃避免疫監視，而且糖酵解作用進一步增強，導致腫瘤加速生長，造成局部復發及遠處轉移［2-3］。抗血管生成分子靶向藥物能抑制局部血管的再生，從理論上來說，聯合TACE治療HCC是一個可行的策略。目前，治療HCC的靶向藥物主要包括索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等。

1.1 TACE聯合索拉非尼

索拉非尼是多激酶抑制劑，主要作用于血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）、RAF激 酶（raf protein kinase）、KIT受體等靶點，通過抑制腫瘤血管生長及腫瘤細胞增殖而達到抗腫瘤的作用［4］。Cheng等［5］開展的一項大型雙盲隨機對照Ⅲ期臨床試驗中，比較了索拉非尼和安慰劑對晚期HCC的預后，結果晚期HCC患者的mOS為6.5個月比4.2個月，中位疾病進展時間（mediantime to progression，mTTP）為2.8個月比1.4個月。Lencioni等［6］的SPACE試驗中，將藥物洗脫微球肝動脈灌注化療栓塞術（drugeluting bead transarterial chemoembolization，D-TACE）聯合索拉非尼與D-TACE聯合安慰劑治療中期HCC進行比較，結果D-TACE聯合索拉非尼組和D-TACE聯合安慰劑組的mTTP分別為5.6個月和5.5個月（P=0.072）。Meyer等［7］的研究結果顯示，D-TACE聯合索拉非尼組和D-TACE聯合安慰劑組的mPFS分別為7.8個月和7.7個月（P=0.85）。上述兩項研究結果顯示，D-TACE聯合索拉非尼并沒有使HCC得到明顯控制。日本學者Kudo等［8］在TACTICS試驗中，將PFS重新定義為至疾病無法治療的進展 時 間（time to untreatable progression，TTUP），即根據腫瘤的進展情況使用索拉非尼聯合TACE維持治療，直至出現無法治療的進展（腫瘤較基線增加25%）、惡化至Child-Pugh C級或出現微血管侵犯及肝外轉移；在該項研究中，比較了常規動脈灌注化療栓塞術（conventional transarterial chemoembolization，C-TACE）聯合索拉非尼組和C-TACE聯合安慰劑組治療不可切除HCC患者的療效，結果中位疾病無進展生存時間（mPFS）分別為25.2個月和13.5個月（P=0.006）。Park等［9］在一項隨機對照試驗中，比較了C-TACE聯合索拉非尼與C-TACE聯合安慰劑治療晚期肝癌的療效，結果OS分別為12.8個月和10.8個月（P=0.29）。Cai等［10］進行了一項索拉非尼聯合TACE對比單純TACE治療晚期HCC薈萃分析，發現索拉非尼聯合TACE的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、半年OS率（OR=2.60，95%CI：1.57～4.29，P=0.0002）和1年OS率（OR=1.88，95%CI：1.39～2.53，P＜0.01）均優于單純TACE方案。隨著評價標準的改變，TACE聯合索拉非尼治療中晚期HCC與TACE單獨治療效果均顯示出生存獲益。

1.2 TACE聯合侖伐替尼

侖伐替尼是一種主要作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）、FGFR2、FGFR3、FGFR4、PDGFR-α、RET、KIT受體等靶點的口服多激酶抑制劑［11-12］。在REFLEC試驗中，比較了侖伐替尼、索拉非尼治療不可切除HCC的療效，結果侖伐替尼組與索拉非尼組mOS分別為13.6個月和12.3個月，HR為0.92（95%CI：0.79～1.06）。依據改良實體瘤的療效評價標準（modified the response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST），侖伐替尼和索拉非尼的ORR分別為40.6%和18.8%，mTTP分別為8.9個月和3.7個月（P＜0.01），mPFS分別為7.3個月和3.7個月（P＜0.01）［13］。Kawamura等［14］對56例晚期HCC患者接受侖伐替尼治療的研究發現，41例一線使用侖伐替尼治療出現進展；進展后根據患者的病情治療方案為：侖伐替尼聯合C-TACE治療12例，繼續單用侖伐替尼治療6例，侖伐替尼聯合外科手術或放療分別為2例和1例，單純TACE、單純手術切除、對癥支持治療20例；結果顯示，侖伐替尼聯合C-TACE組較其他組PFS顯著延長（P=0.023），其他治療組的PFS比較差異無統計學意義（P=0.207）。該研究提示TACE聯合侖伐替尼的治療策略對不可切除的HCC是有益的。

1.3 TACE聯合阿帕替尼或奧蘭替尼

阿帕替尼是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，其對VEGFR的親和力是索拉非尼的10倍，可有效抑制血管生長，同時該藥物還作用于c-Kit和c-Src激酶、Bax、Caspase-9、Bcl-2，從而抑制細胞增殖，誘導凋亡［15-16］。Zhang等［17］發現，阿帕替尼對不可切除HCC、索拉非尼難治的HCC有較好的效果。Lu等［18］的一項隨機對照研究中，42例中晚期HCC患者被隨機分為TACE聯合阿帕替尼組（20例）和TCAE組（22例），治療3個月后兩組的甲胎蛋白（AFP）水平均較治療前下降（P＜0.05）；在治療后的3、6和9個月，兩組間AFP水平下降差異無統計學意義（P＞0.05）；TACE聯 合 阿 帕 替 尼 組 與TACE組 的mPFS分別為12.5個月和6.0個月（P=0.01）；TACE聯合阿帕替尼組的高血壓、手足綜合征、蛋白尿等不良反應的發生率高于TACE組，經對癥治療后，高血壓等不良反應可緩解。該研究結果提示，TACE聯合阿帕替尼較單用TACE療效更佳，治療相關的不良反應可控。另一種分子靶向藥物奧蘭替尼，可抑制晚期HCC患者的VEGFR、PDGFR和FGFR。一項隨機對照試驗，將C-TACE聯合奧蘭替尼與C-TACE聯合安慰劑進行比較，結果顯示，C-TACE聯合奧蘭替尼組和C-TACE聯合安慰劑組的OS分別為31.1個月和32.3個月（P=0.435）［19］。但目前奧蘭替尼尚未被批準用于治療HCC。Xu等［20］開展的TACE聯合 阿帕替尼的研究顯示，該方案的mPFS達12.5個月，而阿帕替尼與卡瑞利珠聯合治療晚期HCC的臨床研究結果顯示，該方案在一線以及二線用于晚期HCC的ORR分 別 為34.3%（24/70，95%CI：23.3～46.6）和22.5%（27/120，95%CI：15.4～31.0）。這也為未來阿帕替尼聯合免疫藥物及TACE治療HCC提供了部分參考。

2 TACE聯合免疫治療

近年來，免疫治療在抗腫瘤治療中取得重大突破，這也使得眾多的免疫藥物被用于治療HCC。目前，抗PD1抗體［納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）、伊匹木單抗（ipilimumab）］和抗PDL1抗體（阿替利珠單抗與貝伐單抗聯合使用）已經獲得FDA批準用于晚期HCC的治療。在中國，阿替利珠單抗與貝伐單抗聯合使用已經被CSCO納入1級推薦為晚期HCC一線治療的1A類證據，而納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等被1級推薦為晚期HCC二線治療的2A類證據。

2.1 阿替利珠單抗聯合貝伐單抗

2020年在IMbrave150試驗中，將不可切除的HCC患者按照2∶1比例隨機納入阿替利珠單抗聯合貝伐單抗組（336例）和索拉非尼組（165例），結果阿替利珠單抗聯合貝伐單抗組和索拉非尼組的mPFS分別為6.8個月和4.3個月，1年OS率分別為67.2%和54.6%；阿替利珠單抗聯合貝伐單抗組的不良事件非常少見，高血壓、蛋白尿、轉氨酶升高等不良反應經對癥治療后可得到較好控制［21］。該研究顯示出的良好療效為免疫聯合其他方案治療HCC提供了參考，是否能聯合TACE治療肝癌，值得在未來的研究中探討。

2.2 TACE聯合納武利尤單抗

2020年美國臨床腫瘤學會報道一項多中心的1期臨床研究，納武利尤單抗聯合D-TACE治療不可切除的HCC患者（NCT03143270）［22］。該研究主要目標是評估該方案的安全性，次要目標為評估有效性。納武利尤單抗使用周期為每14天1次，持續1年；根據納武利尤單抗使用時間不同將9例患者分為3組，第1組為D-TACE術后的第14天；第2組為術前第28天開始，手術當天停藥，術后14 d重新給藥；第3組為術前第28天開始不間斷使用納武利尤單抗。結果9例患者中，2例部分緩解（partial response，PR），2例疾病穩定（stable disease，SD），5例疾病進展（progressive disease，PD）；6個月PFS率為53%，12個月PFS率為40%，12個月OS率為71%。未觀察到與治療相關的肝衰竭、劑量限制毒性或5級不良事件，治療相關3級不良事件主要為轉氨酶升高，經對癥治療后恢復正常。

2.3 卡瑞利珠單抗的聯合治療

2021年的一項卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼用于一線及二線治療晚期HCC的研究結果顯示，mPFS分別為5.7個月和5.5個月，12個月生存率分別為74.7%和68.2%［20］。黃劍等［23］的一項納入16例晚期HCC患者的回顧性研究結果顯示，TACE聯合卡瑞麗珠單抗及阿帕替尼治療晚期HCC的中位PFS為9個月（95%CI：5.58～13.29），中位OS為12個月（95%CI：9.04～16.09），且嚴重不良反應事件發生率低。目前，關于TACE聯合免疫治療達到研究終點的隨機對照研究較少，多數研究仍在進行中。Meng等［24］報道了4例晚 期HCC患者經TACE、消融、酪氨酸激酶抑制劑和卡瑞利珠等組成的新型療法，4例患者均具有較好的生存獲益，且無嚴重不良反應。

2.4 TACE聯合曲美母單抗以及正在進行中的臨床研究

在NCT01853618的研究中，32例晚期HCC患者接受了曲美母單抗聯合消融或者TACE治療，mTTP為7.4個月，6個月和12個月的PFS率分別為57.2%和33.1%，中位OS為12.3個月，主要不良反應有輕度瘙癢、免疫性皮炎［25］。

目前，仍在進行的研究有NCT03638141，其主要內容為得瓦魯單抗、替西利母單抗聯合D-TACE治 療HCC；NCT03143270和NCT03572582兩項研究觀察納武利尤單抗聯合TACE治療HCC的安全性及療效［3］。TACE聯合免疫藥物及分子靶向藥物對晚期HCC的治療有望取得進展，突破晚期HCC治療的瓶頸，進一步改善患者預后。

3 小結與展望

近年來，隨著分子靶向治療及免疫治療在HCC治療取得重大進展，TACE聯合全身抗腫瘤治療已成為研究熱點。多項研究結果顯示，TACE聯合索拉非尼、侖伐替尼在HCC的治療中均有mPFS獲益。但是，目前研究存在樣本量較小等不足之處，仍需更多高質量的臨床研究進行驗證。一些TACE聯合免疫治療的高質量臨床研究正在進行中，包括得瓦魯單抗、替西利母單抗、納武利尤單抗等免疫藥物的應用。