中藥調控腸道菌群治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進展*

王洋洋 陳 楚 鄭 烈 馬 芳 李俏飛 聞新麗△

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000）

IBS-D是一種以腹痛、腹瀉等腹部不適癥狀為主的功能性腸病，臨床上常伴隨排便習慣改變［1］，是IBS羅馬Ⅳ標準中最常見的亞型［2］，其易復發、難根治的疾病特征，無形中增加醫療衛生保健負擔。根據IBS-D的臨床表現，可將其歸納到中醫學“腹痛”“泄瀉”范疇中［3］。本病雖病位在大腸，但與肝、脾、胃密切相關，其中肝失疏泄，脾失健運，易致土壅木郁、肝氣乘脾而發腹痛；素體脾胃虛弱，升降失常，清濁相混下注大腸而致腹瀉。

近年來隨著對本病的深入研究，發現菌群失衡是導致IBS-D發病的首要因素［4］，與此同時，相關研究表明中藥在調控腸道菌群方面具有獨特優勢［5］，尤其在治療IBS-D方面。其中，烏梅具有顯著的抗菌作用，可通過增加膽汁酸分泌，改善腸道內環境［6］。郭抗蕭等［7］應用宏基因技術觀察腹瀉小鼠模型，發現七味白術散可有效增加小鼠腸道優勢菌種，改善菌群失調狀態，恢復腸道微生物多樣性。本文以腸道菌群及其代謝產物為著眼點，探討中藥通過調控腸道菌群治療IBS-D，為進一步研究中藥調控腸道菌群治療IBS-D的作用機制奠定基礎。

1 IBS-D與腸道菌群及其代謝產物的聯系

腸道菌群通過調節機體免疫反應、促進膳食纖維分解、合成人體微量元素和控制藥物代謝等方式，維持人體腸道微生態平衡。有研究表明，腸道菌群失衡在IBS-D患者中普遍存在，其中主要包括腸道菌群比例失衡和代謝產物含量變化。

1.1 腸道菌群比例失衡

腸道微生態的相對穩定，對人體健康意義重大，但在IBS-D患者腸道內，菌群構成比例發生明顯改變，尤其在黏膜相關菌群中，擬桿菌、梭狀桿菌比例增加，雙歧桿菌比例下降［8］，其中雙歧桿菌能夠抑制病原菌增殖、抵抗有害菌滋生，從而增強腸道黏膜屏障保護作用，同時雙歧桿菌數量銳減是IBS-D發病的重要因素之一，因此，通過增加腸道內雙歧桿菌數量，對IBS-D的治療具有一定的積極作用。在一項IBS-D患者和健康人體的腸道菌群組成對照實驗中［9］，發現IBS-D患者的主要癥狀會伴隨菌群組成的不同而變化，這點在健康對照組中無明顯差異性。Kassinen等［10］通過16s rRNA探針雜交技術發現，與正常人相比，IBS-D患者腸道內菌群數量改變顯著，主要表現為數量的差異，其中腸道內硬壁菌屬、變形菌屬的比例上升，放線菌屬、擬桿菌屬的豐度下降。在一項新的研究中，還發現IBS-D患者還存在腸道真菌失衡［11］。因此，基于IBSD與腸道菌群之間密切相關性，通過人為改變腸道特定菌群數量將成為治療IBS-D的一種新途徑。

1.2 腸道代謝產物

1.2.1 短鏈脂肪酸 早在1987年，Mortensen等［12］就通過研究發現短鏈脂肪酸（SCFAs）含量在IBS-D患者的糞便中呈下降趨勢，其中，SCFAs作為腸道菌群調節腸道功能的關鍵信息分子，既能營養支持腸上皮細胞，又能促進其增殖分化，對維護腸道內環境具有重要意義；其主要包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，而在腸道中，乙酸、丙酸和丁酸約占SCFAs總量的90%，其中乙酸能夠維持腸道內滲透壓平衡［13］，丙酸可以修復受損的腸上皮細胞［14］，而丁酸不僅為腸上皮細胞提供能量［15］，還能改善由腸道菌群失調引起的腹瀉癥狀，對維持人體腸道健康具有重要意義。有研究表明，丁酸含量在IBS-D患者腸道內變化更加明顯，Treem等［16］對IBS-D患者糞便菌群培養后，發現SCFAs總濃度下降和丁酸濃度升高。一項臨床試驗同樣也證實了IBS-D患者與健康對照組相比，糞便中的丁酸比例明顯增加［17］。通過改變SCFAs含量對于治療IBS-D具有積極作用，但其具體的分子機制仍需進一步實驗研究證實。

1.2.2 膽汁酸 研究表明IBS-D的發生與膽汁酸含量變化有關，其中膽汁酸作為一種信號分子，可在細胞代謝、能量穩態及免疫應答等多種途徑中發揮作用。Zhao等［18］通過分析290例IBS-D患者的膽汁酸含量時發現，24.5%的IBS-D患者存在膽汁酸含量過高，其中與膽汁酸代謝相關的菌群數量發生明顯改變。在一項關于治療IBS-D的對照試驗中，發現患者膽汁酸含量減少時，腹瀉癥狀能得到明顯緩解［19］，結果表明膽汁酸分泌過量會導致腹瀉發生。Zheng等［20］研究發現腸道菌群代謝產生的膽汁酸可作為G蛋白偶聯受體的激動劑，從而調節免疫細胞的成熟、細胞因子的釋放以及對微生物的防御。因此，通過合理使用藥物控制膽汁酸的分泌量對改善患者的腹瀉癥狀有重要意義。

2 中藥調控腸道菌群治療IBS-D

絕大多數中藥進入胃腸道后，其活性成分在腸道菌群的代謝作用下能夠影響腸道微生態，其主要作用體現在中藥活性成分能夠改變腸道菌群的組成、比例和代謝產物的含量。

2.1 單味中藥對腸道菌群的影響

中藥有效成分可以通過改變腸道菌群比例、增強黏膜屏障、減少炎癥因子等方式以維持腸道微生態平衡。鄢偉倫等［21］采用白術顆粒對IBS-D造模小白鼠進行灌胃實驗，結果發現白術顆粒能夠明顯提升小白鼠腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌的比例。Xu等［22］研究發現黃芪能夠改善小鼠腸道菌群失衡，優化腸道內環境，恢復腸道微生物多樣性，其中雙歧桿菌、巨型單胞菌、梭狀芽孢桿菌數量明顯增加，大腸桿菌和布氏桿菌數量較前減少。Chen等［23］對比了人參、紅參、三七和絞股藍對小鼠腸道菌群的影響，證實了紅參和三七能促進雙歧桿菌增殖，而人參和絞股藍可明顯提升乳酸桿菌比例。Li等［24］通過檢測腸道微生物群發現黨參能增加腸道內雙歧桿菌的數量。莊彥華等［25］利用神曲對34例IBS-D患者進行治療后，發現患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌增加，腸桿菌明顯減少。諸多實驗表明了單味中藥在調節腸道菌群、恢復腸道微生態平衡方面作用顯著，但其具體作用機制仍需進一步研究證實。

2.2 中藥復方與腸道菌群

中藥復方通過促進腸道益生菌增殖，抑制有害菌生長，使腸道內環境維持相對平衡。例如采用參苓白術散治療脾虛濕盛證之泄瀉患者療效顯著，在此基礎上，對患者糞便菌群進行檢測，結果發現乳酸桿菌、雙歧桿菌和糞桿菌數量明顯增加［26］。對于IBS-D患者而言，通過口服烏梅丸能夠顯著提高腸道益生菌數量，從而加強胃腸道黏膜屏障功能，恢復腸道微生態平衡［27］。劉佳星等［28］用四神丸灌服IBS-D造模大鼠，結果發現梭桿菌和鏈球菌數量增加，變形菌和支原體數量減少。姚思杰等［29］采用痛瀉要方治療116例肝郁脾虛證之IBS-D患者，結果發現乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌數量均升高。江月斐等［30］通過清熱化濕復方治療脾胃濕熱證之IBS-D患者后發現，患者腸道內腸桿菌、腸球菌明顯下降，雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化球菌顯著上升，腸道菌群密集度和多樣性與治療前比較無明顯差異。連秋華等［31］采用健脾合劑治療脾虛證之IBS-D造模小鼠，發現健脾合劑能抑制小鼠腸道內變形菌屬的生長。其中，腸道菌群作為腸道內的微生態體系，與腸道生理功能的密切相關，而腸道功能缺陷又會導致腸道微生態失衡，相比于西藥治療，中藥復方具有更加顯著的抗菌抑菌作用，尤其在恢復腸道微生態平衡、增強腸道上皮黏膜屏障等方面效果格外顯著。

2.3 中藥提取物與腸道菌群

2.3.1 多糖類 多糖普遍存在于大多數中草藥中，在腸道菌群分解作用下，進一步參與機體代謝及免疫應答等，還能夠通過促進有益菌增殖、抑制有害菌滋生，從而改變腸道菌群的豐度、種類及比例，恢復腸道微生態平衡，起到治療疾病的目的。如Sun等［32］研究發現茯苓多糖可以促進小鼠盲腸中產丁酸菌增殖，提高丁酸的含量，進而增強腸道黏膜屏障，維持腸道微生態平衡。Tao等［33］研究發現菊花多糖通過改變腸道菌群比例來減輕腸道炎癥。張宇等［34］研究黃芪多糖調節腸道微生態時發現，與對照組相比，黃芪多糖組中雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量明顯增加?？傊?，中藥多糖能明顯改變腸道菌群豐度及相應比例，維持腸道微生態平衡，改善相應胃腸道癥狀，為臨床診療提供一定參考。

2.3.2 皂苷類 皂苷廣泛存在于人參、遠志、茯苓、桔梗、甘草、黃芪、知母、山藥等中藥中，少量存在于海星和海參等海洋生物中，因其口服生物利用度低，常通過特定腸道菌群代謝后才能入血發揮療效，同時也能改變腸道菌群組成結構。劉亞麗等［35］通過研究發現白頭翁皂苷可在腸道菌群作用下發生顯著代謝，進而改善腹瀉癥狀，為進一步探索白頭翁藥用機制提供依據。劉艷艷等［36］采用人參皂苷對IBS-D造模小鼠灌胃，發現人參皂苷可通過增加益生菌數量、抑制有害菌增殖，起到調節腸道微生態平衡的作用。李麗等［37］通過研究發現三七皂苷配伍杠柳毒苷使用能夠改變大鼠腸道中的乳酸桿菌和擬桿菌的數量。唐嵐等［38］在離體條件下，發現腸道菌群對三七皂苷的代謝是一個逐級降解的過程，為三七皂苷的藥效物質基礎提供參考。隨著對皂苷類成分的深入研究，其對人體的保健作用，逐漸得到重視，但目前有關皂苷類成分對腸道菌群的作用機制研究仍相對較少。

2.3.3 黃酮類 黃酮作為一種具有重要生物活性的天然產物，其基本結構是由兩個含有酚羥基的苯環組成。有研究發現黃酮在與腸道菌群相互作用過程中，除自身被腸道菌代謝以外，還通過調節特定腸道菌屬的相對豐度，影響菌群自身代謝活動。臨床試驗證實花青素類黃酮能通過增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量，下調梭桿菌、金葡菌的比例［39］，維持腸道微生態的相對平衡。目前關于黃酮類物質的研究還主要集中在膳食營養等方面，進一步研究其藥理機制，能為后續臨床試驗奠定基礎。

3 中藥調控腸道菌群治療IBS-D的作用機制

生物標志物測定表明，中藥能夠改變腸道上皮黏膜結構，抑制炎癥細胞因子，調節腸道菌群比例；其中腸道菌群除了參與食物中各種成分的發酵，增強腸道黏膜屏障外，還能調節一氧化氮、P物質和內源性物質等神經活性分子的水平，影響腸道運動和內臟感覺［40］，因此，可通過控制腸道菌群，達到緩解癥狀的目的。中藥在治療IBS-D方面具有獨特優勢，能夠通過改變腸道菌群豐度、調節機體免疫反應、增強腸道黏膜屏障、降低腸道高敏感性、緩解腸道痙攣狀態、促進機體代謝等途徑恢復腸道微生態平衡，從而起到治療IBS-D的作用。

4 總結與展望

目前在IBS-D的治療中，西醫診療方案效果欠佳，其藥物多集中于某一發病機制，缺乏根治療法。中醫能夠通過辨證論治、整體審查、四診合參，全面系統地制定用藥方案，配合心理疏導、飲食調整等措施，更有利于控制癥狀、減少復發率、提高臨床治愈率。現階段有關中藥以腸道菌群為靶點治療IBS-D的研究相對較少，而更多研究則是通過隨機對照觀察臨床療效。因此需要進一步深入研究中藥對腸道菌群的調控機制，為后續以腸道菌群為靶點治療IBS-D提供理論依據。