類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物治療對(duì)心血管系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

謝 敏 周雯怡 杭明輝 劉 爽 葉秀蘭 梁倩倩

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病,全球發(fā)生率為0.5% ～1.0%,中國(guó)大陸地區(qū)的發(fā)生率為0.42%,女性多于男性[1,2]。 除典型的關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)外,RA 患者常合并有心臟、肺、肝臟、腎臟等器官的損害,其中以心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥較為常見(jiàn)。 有研究表明,RA 患者心血管疾病的發(fā)生率約為普通人群的2 倍,比普通人群增加了約48%的心血管風(fēng)險(xiǎn),并最終導(dǎo)致RA 患者的病死率是普通人群的1.5 ～1.6 倍[3～5]。

然而,傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如飲酒、高血壓、高血脂等,尚不足以解釋RA 患者較高的心血管事件發(fā)生率(如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、腦卒中、心力衰竭和心房顫動(dòng))。 主要認(rèn)為RA 患者中還存在其他的病理生理機(jī)制,其中最主要的機(jī)制是全身的炎性狀態(tài)與內(nèi)皮功能紊亂,炎癥被認(rèn)為是自身免疫性疾病與心血管疾病之間的橋梁[6]。 炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-17、IL-1 等的存在會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,消除內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用,同時(shí)炎癥環(huán)境的存在易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊破裂,從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[7]。

除此之外,RA 的治療用藥對(duì)心血管疾病的發(fā)生也有著不同程度的影響,它們可以通過(guò)增加血管壁抗炎的作用、改變脂質(zhì)譜等機(jī)制增加或減少RA 患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),因此本文將圍繞這一特點(diǎn),探究常用類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物對(duì)RA 患者心血管系統(tǒng)的影響,為RA 患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考藥物方面的考量。

一、非甾體類(lèi)抗炎藥

非甾體類(lèi)抗炎藥主要可分為非選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥(non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsNSAIDs)和環(huán)氧化酶-2 選擇性抑制劑(cyclooxygenase-2 selective inhibitors,COXIBs)。 該類(lèi)藥物是控制RA 患者疼痛和炎癥的主要藥物,但一項(xiàng)關(guān)于236525 例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者藥物相關(guān)的心血管事件影響的系統(tǒng)回顧和Meta 分析顯示,在患有RA的人群中,非甾體類(lèi)抗炎藥的使用會(huì)增加18% 的心血管風(fēng)險(xiǎn)[8]。 其次,Nissen 等[9]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣效性的試驗(yàn)比較了nsNSAIDs 與COXIBS(塞來(lái)昔布、布洛芬和萘普生)的心血管風(fēng)險(xiǎn)的差異。 結(jié)果顯示,塞來(lái)昔布的心血管風(fēng)險(xiǎn)不劣于布洛芬,即兩種類(lèi)型的非甾體類(lèi)抗炎藥心血管風(fēng)險(xiǎn)大致相當(dāng)。 類(lèi)似的,Cannon 等[10]進(jìn)行的3 項(xiàng)臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較了患有骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者服用依托考昔和雙氯芬酸后心血管事件發(fā)生的情況,結(jié)果顯示,依托考昔和雙氯芬酸的復(fù)合心血管事件發(fā)生率相當(dāng)。 因此可推斷,無(wú)論是選擇性還是非選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥,均對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生了負(fù)面影響,而且影響程度大致相當(dāng)。

二、改善病情抗風(fēng)濕藥

由于改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drug,DMARDs)的種類(lèi)和數(shù)量不斷增多,2014年美國(guó)提出了新的DMARDs 分類(lèi),分為傳統(tǒng)合成 DMARDs (conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)、 靶向合成 DMARDs (targeted synthetic DMARDs,tsDMARDs)和生物制劑DMARDs(biological DMARDs,bDMARDs)[11]。

1.傳統(tǒng)合成DMARDs：傳統(tǒng)合成DMARDs 是RA患者治療的基石,一經(jīng)確診,應(yīng)盡早開(kāi)始使用,主要包括有甲氨蝶呤、羥氯喹、來(lái)氟米特和柳氮磺吡啶等。

(1)甲氨蝶呤：甲氨蝶呤(methotreate,MTX)是治療RA 的錨定藥物,服用率居于其他傳統(tǒng)合成DMARDs 之首[12]。 炎癥被認(rèn)為是自身免疫性疾病與心血管疾病之間的聯(lián)系,炎癥環(huán)境下可加速RA 患者血管的老化,導(dǎo)致血管彈性減退,從而增加心血管疾病的發(fā)生率與病死率[6]。 MTX 可以抑制二氫葉酸還原酶和引起腺苷細(xì)胞外積聚來(lái)抑制炎性反應(yīng),同時(shí)MTX 還可清除損害血管內(nèi)皮的自由基,誘導(dǎo)線(xiàn)粒體抗氧化酶的產(chǎn)生,從而對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生有益作用[13]。Kai 等[14]通過(guò)Meta 分析研究發(fā)現(xiàn),以MTX 為主要干預(yù)手段的RA 患者3 個(gè)月后心血管疾病的發(fā)生率是未使用MTX 患者的79.8% (RR = 0.798,95% CI：0.726 ～0.876),該分析共納入了10 項(xiàng)研究,95416例RA 患者,提示MTX 的使用可以預(yù)防RA 患者CVD 的發(fā)生。 因此2016年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)在對(duì)RA 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的管理建議中提到,建議使用可降低RA 患者炎性反應(yīng)的相關(guān)藥物,如csDMARDs,尤其是MTX[15]。

(2)來(lái)氟米特：來(lái)氟米特也是常用的傳統(tǒng)合成DMARDs 中的一種,尤其當(dāng)患者對(duì)MTX 不耐受,或單用MTX 效果欠佳需聯(lián)合使用時(shí),常會(huì)選擇來(lái)氟米特。關(guān)于來(lái)氟米特對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響,目前尚存在爭(zhēng)議。 Solomon 等[16]研究發(fā)現(xiàn),單獨(dú)或聯(lián)合使用來(lái)氟米特治療的患者,比使用MTX 治療的患者發(fā)生急性心肌梗死和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)更大。 然而,部分研究卻認(rèn)為來(lái)氟米特可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中與促炎癥和促動(dòng)脈粥樣硬化表型相關(guān)的核因子κB 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),以及減少外周血單核細(xì)胞的內(nèi)皮下遷移的途徑來(lái)改善血管功能,從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[17]。 正如Suissa等[18]研究顯示,來(lái)氟米特顯著降低了急性心肌梗死的發(fā)生率。

2.靶向合成DMARDs：tsDMARDs 目前僅指JAK抑制劑(Janus kinase inhibitors),主要代表藥物是托法替尼和巴瑞克替尼。 雖然tsDMARDs 是一類(lèi)新藥,但已有臨床研究證實(shí),服用tsDMARDs 的RA 患者心血管事件發(fā)生率較低[19]。 托法替尼在臨床的常用劑量是2mg 和4mg,短期的使用均不會(huì)增加RA 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn),但使用2mg 劑量的患者總體心血管風(fēng)險(xiǎn)較4mg 劑量的患者低[20]。 與此同時(shí),在使用JAK抑制劑后,美國(guó)FDA 曾觀(guān)察到血栓栓塞事件(深靜脈血栓和肺栓塞),這使得美國(guó)FDA 目前僅批準(zhǔn)托法替尼的使用劑量為2mg[21]。 但由于目前JAK 制劑在RA 患者中使用尚少,針對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究較為有限,所以這一結(jié)論仍需進(jìn)一步認(rèn)證。

3.生物制劑DMARDs：生物制劑DMARDs 主要有兩大類(lèi)：腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFi) 和非腫瘤壞死因子類(lèi)(non-tumor necrosis factor,non-TNF)生物制劑,如IL-6 抑制劑和T 淋巴細(xì)胞抑制劑等。

(1)腫瘤壞死因子抑制劑：腫瘤壞死因子是一種促炎性細(xì)胞因子,在RA 的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。 有研究指出,RA 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加與炎性反應(yīng)相關(guān),高炎癥負(fù)荷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的自身抗體產(chǎn)生以及凋亡,從而導(dǎo)致血管損傷和血栓形成[6,22]。使用TNFi 可以通過(guò)減輕炎性反應(yīng)來(lái)降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估TNFi 對(duì)RA 患者內(nèi)皮功能影響的系統(tǒng)回顧提示,TNFi 的治療可能會(huì)改善RA 患者的血管內(nèi)皮的功能[23]。 但也有研究報(bào)道,長(zhǎng)期使用該類(lèi)藥物可降低疾病活性、延遲甚至逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[24]。

(2)非腫瘤壞死因子生物制劑DMARDs：非腫瘤壞死因子類(lèi)生物制劑作用的靶向細(xì)胞主要是促炎性細(xì)胞因子,如IL-6 受體、IL-1 受體和人體的免疫細(xì)胞,盡管它們有著不同的炎性介質(zhì)過(guò)程,但均通過(guò)抑制炎性反應(yīng)來(lái)達(dá)到減輕RA 患者癥狀的目的,炎癥負(fù)荷減輕可降低RA 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。 目前在臨床上廣泛使用的有托珠單抗和阿巴西普。 在美國(guó)的一項(xiàng)評(píng)估RA 患者使用阿巴西普和TNFi 后的心血管風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究中指出,與TNFi 比較,阿巴西普的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低了20%[25]。 因此在心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的RA 患者中,可考慮該類(lèi)藥物的使用。

三、糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)是一種強(qiáng)有力的抗炎劑與免疫抑制劑,主要用于中/高疾病活動(dòng)期的RA 患者,它能快速有效地抑制RA 的炎癥,但藥物使用的同時(shí)也增加了RA 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。 GCs對(duì)RA 患者心血管系統(tǒng)的具體影響尚未完全清楚,但GCs 的藥物不良反應(yīng)如體重增加、胰島素抵抗、血脂異常等均是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[26]。 一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究中也提到,使用GCs 的RA 患者所有心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了47%[8]。 但這種風(fēng)險(xiǎn)與劑量和暴露時(shí)間(累計(jì)劑量)相關(guān),德國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,RA 患者每天使用GCs 7.5mg/d,或累積劑量＜40g(7.5mg/d,持續(xù)近15年)劑量范圍內(nèi)的患者與未使用GCs 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)及病死率沒(méi)有差異[27]。 但當(dāng)激素超過(guò)8mg/d 這個(gè)安全的劑量閾值時(shí),心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)與病死率和劑量呈正相關(guān)[28]。 因此2016年的歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)在關(guān)于RA 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的管理建議中提到,為降低風(fēng)險(xiǎn),在治療活動(dòng)性RA 時(shí),應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)出最低有效劑量的GCs,如長(zhǎng)期使用,GCs 的劑量應(yīng)保持在最低限度,并定期復(fù)查,評(píng)估是否還應(yīng)繼續(xù)使用GCs[15]。

四、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥在RA 治療的過(guò)程中也顯示出了特有的優(yōu)勢(shì)與地位。 中藥具有療效顯著、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn),且多項(xiàng)研究顯示,中藥復(fù)方能發(fā)揮類(lèi)似生物制劑的作用,并多靶點(diǎn)、多途徑的調(diào)控細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞[29,30]。 RA 在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“痹病”的范疇。 中醫(yī)認(rèn)為RA 主要是因感受風(fēng)寒濕之邪,經(jīng)絡(luò)痹阻,氣血運(yùn)行不暢而引起的以肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及活動(dòng)不利為主癥的病證。 痹癥的病位初在肌表經(jīng)絡(luò),若日久不愈,可深入筋骨,內(nèi)舍臟腑,出現(xiàn)臟腑痹的一系列證候,如以心悸心慌、氣喘等為主要表現(xiàn)的心痹。 正如《素問(wèn)·痹論》曰：“五臟皆有所合,久而不去者,內(nèi)舍于其合也。 脈痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于心”。 針對(duì)痹癥的傳變,中醫(yī)藥也發(fā)揮了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。 在一項(xiàng)觀(guān)察RA 患者并行使用中藥和常規(guī)藥物冠心病風(fēng)險(xiǎn)的回顧性隊(duì)列研究中提到,經(jīng)1∶1配對(duì)后,使用中藥組(n=4899)與未使用中藥組(n=4899)比較,冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR =0.59,95% CI：0.50 ～0.71),且使用中藥＞180 天的人群比使用中藥＜30 天的人群患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更低[31]。 因此,中醫(yī)藥的參與治療在RA 患者中值得推廣使用。

五、展 望

綜上所述,當(dāng)前用于治療RA 的藥物種類(lèi)繁多,且不同類(lèi)型的抗風(fēng)濕藥物對(duì)于RA 患者心血管系統(tǒng)有著不同的影響,非甾體類(lèi)抗炎藥、糖皮質(zhì)激素與CVD 的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),改善病情抗風(fēng)濕藥、中藥與CVD 的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),這種影響不僅僅取決于藥物種類(lèi),還與劑量和暴露時(shí)間有關(guān)。 由于RA 自身便是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,所以在RA 長(zhǎng)期治療的過(guò)程中,臨床醫(yī)師在控制RA 疾病活動(dòng)的同時(shí),既要注意疾病本身潛在的損害,也要注意藥物的選擇對(duì)心血管系統(tǒng)的影響,并盡量避免使用對(duì)心血管系統(tǒng)影響較大的藥物。 但是部分藥物對(duì)心血管系統(tǒng)影響的機(jī)制尚未闡明,期待未來(lái)開(kāi)展更多的研究來(lái)對(duì)其進(jìn)行探索與發(fā)現(xiàn),提供更加精準(zhǔn)的RA 患者心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的建議。