血脂異常與動脈粥樣硬化關系的現代觀念

李建軍

動脈粥樣硬化及隨之引起的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是影響人類健康及導致人口死亡的首要病因。血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高被視為ASCVD 的致病性危險因素。近幾十年來，人類對血脂異常與動脈粥樣硬化發生與發展的關系及其機制進行了廣泛而深入的研究，取得了長足的進步。但由于動脈粥樣硬化是一種多因性疾病，涉及到基因、環境、代謝等多種因素，盡管人類就該疾病進行了卓有成效的探索，但人們對ASCVD 的病因學方面的認識仍顯不足[1]。新近大量基礎與臨床研究結果提示，動脈粥樣硬化的發生尚與諸多新的危險因子有關，本文綜合最新文獻，特就血脂異常與ASCVD 關系的現代認識小結如下，以饗讀者。

1 LDL-C 與炎癥“融合”是動脈粥樣硬化發生的基本條件

眾所周知，LDL-C 作為ASCVD 血脂干預的首要靶標已為人們所熟知，循證醫學證據也推動LDL-C靶點不斷下調。但新近研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展和演變過程中起著必不可少的關鍵作用，炎癥與LDL-C 共同存在，即所謂的“融合”是動脈粥樣硬化發生的必備條件[2]。事實上，既往大量的研究表明，在冠心病的不同臨床表型中，炎癥與其發生和發展的所有階段有關，且參與了ASCVD 不同表現形式的發生與發展，包括急性冠狀動脈綜合征（ACS）、穩定型心絞痛、變異型心絞痛、心臟X 綜合征、冠狀動脈鈣化、無再流現象、慢血流綜合征、冠狀動脈瘤樣擴張、冠心病介入治療并發癥等均有炎癥機制參與[3-4]。

“融合”理論的核心內容包含膽固醇是動脈粥樣硬化的致病因子，炎癥也是，缺一不可。只有在二者共存的臨床背景下，動脈粥樣硬化才能啟動與發展[2]。炎癥不僅可部分替代（supplant）或降級（demote）脂質危險因素，炎癥反應尚可激活一系列的信號通路，將脂類和其它傳統動脈粥樣硬化危險因素“融合”起來，如動脈粥樣硬化患者富含甘油三酯（TG）的殘余脂蛋白水平與C-反應蛋白（CRP）密切相關。炎癥與免疫失常促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，炎癥是斑塊”侵蝕”的核心機制，新型調脂靶點-前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）除主要管控人體的脂質代謝外，也參與機體的炎癥調節[5]。新的證據提示，炎癥標志物與ASCVD 患者的心血管事件相關，且獨立于傳統危險因素包括脂代謝異常的指標；炎癥標志物的水平異常不僅可定性地與心血管風險關聯，還可定量性地預測心血管風險；提示炎癥現象在ASCVD 的發生與發展中必不可少。簡言之，動脈粥樣硬化的發生與發展中，炎癥具有重要作用，膽固醇與炎癥成為動脈粥樣硬化發生必不可少的病理生理機制。名言道，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化。同理，沒有血管壁的炎癥發生也難以啟動動脈粥樣硬化。

現代觀點認為，動脈粥樣硬化發病的膽固醇與炎癥“融合”概念的提出具有重要的臨床意義，降低膽固醇與減輕炎癥反應被視為當今ASCVD 防治的二大基本策略。降低LDL-C 人類具有強大的武器-他汀類藥物，膽固醇吸收抑制劑和PCSK9 抑制劑。但有效降低LDL-C 后，仍存在心血管殘余風險。究其原因，炎癥機制首當其沖，即炎癥殘余風險。秋水仙堿預防心肌梗死患者的心血管事件研究[6]，卡那單抗抗炎抗栓減少心血管事件研究[7]均為“融合”理論開創了良好的開端。基于膽固醇與炎癥“融合”概念的提出，更多的降LDL-C 與抗炎治療的“融合”性大型隨機對照研究值得期待。

2 富含TG 脂蛋白及其殘粒也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素

眾所周知，膽固醇存在于機體血液中的脂蛋白顆粒之中。既往認為除LDL 顆粒中的膽固醇具有致動脈粥樣硬化作用外，血液中其它脂蛋白顆粒包括乳糜微粒（CM），極低密度脂蛋白（VLDL）及殘粒和中密度脂蛋白（ILDL）中的膽固醇因其“荷載”的脂蛋白顆粒較大不具備“穿入”內皮下誘發動脈粥樣硬化的能力[8]。但新近研究包括遺傳學，人群觀察及部分干預研究發現，富含TG 脂蛋白及其殘粒膽固醇也是ASCVD 的獨立危險因素。值得指出的是，這些顆粒中因TG 含量高，也被稱之為富含TG 脂蛋白[9]。一項相關研究共入選了73 513 位哥本哈根研究的受試者，其中11 984 位在1976 年至2010 年間被診斷為缺血性心臟病。研究采取孟德爾隨機設計，選取了15 個基因片段，觀察四項血脂指標的基因型與缺血性心臟病關系，以LDL-C基因型作為對照，發現基因學上殘粒膽固醇每上升1 mmol/L，患缺血性心臟病的風險增加182%[10]。另一項丹麥人口前瞻隊列研究，納入11 萬受試者中2 973 位20～80 歲的心肌梗死/腦卒中患者，5 年隨訪發現，較低的殘粒膽固醇水平（0.8 mmol/L）可以減少20%復發性心血管事件[11]。一項中國患者研究，納入2011 年至2017 年連續入組的4 871 例因急性胸痛入院且冠狀動脈造影診斷為冠心病的患者，測定其基線血脂、血糖等指標，并根據血糖水平，將受試者分為正常血糖（n=776）、糖尿病前期（n=1 163）和糖尿?。╪=2 932）3 組，并進行平均5.1 年隨訪，發現殘粒膽固醇可顯著預測冠心病并糖尿病前期/糖尿病患者的心血管事件[12]。此外，尚有諸多研究證實，富含TG 脂蛋白及其殘粒也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

現代觀點認為，殘粒膽固醇具有致動脈粥樣硬化能力，與其荷載的脂蛋白顆粒特征有關，準確的說是這些顆粒也含有載脂蛋白B（AopB）。新近研究發現，凡含有AopB 的脂蛋白顆粒均具有“穿入”血管內皮的能力，從而在內皮下沉積并被巨噬細胞吞噬，后者發生細胞表型變化，形成斑塊的主要成分泡沫細胞與脂質核心。臨床上殘粒膽固醇的水平可以通過檢測血TG 水平間接反映，也可直接測定或通過計算的方法獲得，目前大多數通過檢測血TG 水平間接反映或計算方法獲得[9]。治療上以貝特類藥物，高純度魚油等顯著降低TG 水平的藥物為主要干預措施，其它降膽固醇藥物包括他汀類藥物和依折麥布均有一定程度的降殘粒膽固醇作用。

3 脂蛋白a [Lp(a)]水平升高增加動脈粥樣硬化風險

Lp(a)約在60 年前即被人類發現并命名[13]。隨后的小樣本臨床觀察性研究提示，血漿Lp(a)水平升高可能與心血管疾病特別是冠心病相關。直到2009 年孟德爾隨機研究結果提示，Lp(a) 與心肌梗死風險升高具有相關性[4]，Lp(a) 的意義才得到重視。近年來，基于Lp(a)的病理生理學、流行病學、孟德爾隨機、全基因組分析、隨機對照臨床研究的事后分析、特殊人群如家族性高膽固醇血癥（FH）和Meta 分析等多維度的研究結果，趨同性地發現Lp(a)極可能是獨立于LDL-C 以外ASCVD 的致病性危險因素，再次激發了學術界對Lp(a) 的關注[14]。

Lp(a)由LDL 樣顆粒和載脂蛋白a [（Apo(a)]組成，兩者以二硫鍵共價結合。LDL 樣顆粒約含有30%～46% 的膽固醇及載脂蛋白B100（ApoB100）和氧化磷脂（OxPL）[15]。有學者推測，Lp(a)可能具有比LDL-C 更強的致動脈粥樣硬化特性。首先，Lp(a) 可以滲透到動脈內膜，結合細胞外基質的成分，促進巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞增殖。其次，Lp(a)具有獨特的Apo(a)結構，而Apo(a)正是Lp(a)發揮其獨特致動脈粥樣硬化作用的關鍵結構之一[15]。最后，在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂的最大結合力載體，氧化磷脂具有重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用，通過誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號激活，引發動脈壁的炎癥反應[16]。

Lp(a)的現代認識，尚存在諸多困惑。Lp(a)有何種生理功能尚不清楚？Lp(a)的致動脈粥樣硬化作用與LDL-C 相比誰強誰弱？如何解決Lp(a)檢測的準確性和實現Lp(a)檢測標準化？因人群的血Lp(a)水平呈偏態分布，且存在明顯的種族差異，其致動脈粥樣硬化及心血管疾病風險增加和干預切點如何確定？Lp(a)水平降低多少可帶來心血管獲益？諸如此類問題尚需集中人類智慧不斷探索解答。

4 斑塊侵蝕已成為ACS 發病的重要病理生理學機制

對于ACS 的發生機制，長期以來人類根據既往證據沿用了斑塊形成-斑塊不穩定-斑塊破裂-血栓形成的基本理論解釋并防治，收到了一定的成效。隨著調脂藥物如他汀類藥物的廣泛應用和冠狀動脈腔內影像學的進步，發現一種新的病理生理學現象是當今ACS 發生的最常見機制即斑塊侵蝕[2]。

斑塊侵蝕又稱斑塊糜爛，于1994 年van der Wal 等[17]首次發現，表現為血栓可在斑塊纖維帽不破裂的情況下形成，這類斑塊被稱為侵蝕斑塊。之后，1996 年Farb 等[18]發現，在冠狀動脈血栓形成導致猝死事件的患者中，約44%具有侵蝕斑塊。因此，2003 年Naghavi 等[19]更新并擴大了易損斑塊的定義，認為易于形成血栓或有迅速進展成肇事斑塊風險且能獨立觸發ACS 的斑塊均為易損斑塊。源于尸檢結果顯示，導致ACS 血栓形成的三種常見機制為斑塊破裂（60%～75%）、斑塊侵蝕（30%～35%）及鈣化結節（3%～7%）。

斑塊侵蝕與斑塊破裂在病理學特征上存在顯著差別。斑塊破裂病理特征為：破裂的薄纖維帽，大量巨噬細胞浸潤，大脂質核心，阻塞性血栓。斑塊侵蝕具有厚而完整的纖維帽，內皮下透明質酸和平滑肌細胞，脂質核心小或無，部分阻塞的血栓。了解斑塊侵蝕的病理學特征有助于臨床進行個體化防治。

斑塊侵蝕的現代認識包括[20-21]：（1）由于他汀類藥物的廣泛應用，斑塊侵蝕已替代斑塊破裂成為ACS 發生的最常見的病理生理學機制；（2）斑塊侵蝕是完全不同于斑塊破裂的一種特殊病變，發生機制可能更為復雜，患者人群更為年輕，管腔面積較大，尸檢結果多呈現內皮細胞大面積脫落而非狹窄。（3）ST 段抬高型心肌梗死多數是由斑塊破裂造成的，非ST 段抬高型ACS 絕大多數是由斑塊侵蝕引發。（4）從影像學上看，斑塊侵蝕多數都是白色血栓，血栓負荷較小；破裂斑塊則多數是紅色血栓，血栓負荷較大；（5）光學相干斷層掃描（OCT）是在體識別血栓和血栓相關病變的最佳手段，在診斷ACS 患者侵蝕斑塊上具有的重要價值；（6）ACS 患者的個體化治療十分重要，傳統的抗斑塊破裂的治療均可用于斑塊侵蝕，但由斑塊侵蝕引起的ACS 更傾向于保守藥物治療而非血運重建，β 受體阻滯劑、他汀類藥物、依折麥布和PCSK9 抑制劑治療顯示出更好的前景。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突