南蛇藤風濕飲治療類風濕關(guān)節(jié)炎的時效性研究

蔣云霞，戴小良*，陳 玲，莫華蘭，趙連宇，王航飛

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院風濕病科，廣西 桂林 541002）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種以滑膜炎為病理基礎的全身性炎癥性自身免疫性疾病[1]，中國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，女性多于男性，總患病人群約50 萬[2-3]。 目前，在臨床上常用的治療RA 的藥物包括非甾體類抗炎藥、 改善病情類抗風濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，但由于RA 的發(fā)病機制復雜，誘發(fā)因素不明確，單一靶點、單一作用機制的西藥治療方法難以顯著改善患者臨床癥狀及控制病情進一步發(fā)展，并且由于西藥的毒副作用和價格高昂使得眾多藥物受到了臨床使用限制。 隨著中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學的現(xiàn)代化發(fā)展，采用中藥方劑治療RA疾病越來越被患者所接受，并且合理運用中西醫(yī)聯(lián)合方案治療RA，能使患者獲得最大的治療效果并增加其依從性。

南蛇藤風濕飲是課題組長期在臨床研究RA 疾病過程中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)驗效方，主要由南蛇藤、雞血藤、生地黃、白芍、砂仁、甘草等組成。自二十世紀七十年代開始，本課題組在廣西桂北地區(qū)使用南蛇藤風濕飲治療RA、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種風濕性疾病，取得了很好的療效[4-7]。 因此，為了給南蛇藤風濕飲治療RA 提供臨床用藥指導及科學依據(jù)，本研究擬通過將桂林市中醫(yī)醫(yī)院收治的RA 患者分為美洛昔康組、南蛇藤風濕飲組及美洛昔康+南蛇藤風濕飲組，分別于治療前、治療1 周后、治療2 周后、治療3 周后對各組臨床疾病活動指數(shù)（clinical disease activity index, CDAI）、類風濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽（anti-cyclic citrulli nated peptide antibody, A-CCP）抗體、C 反應蛋白（Creactive protein, CRP）、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、中醫(yī)證候評分、不良反應率等指標進行檢測及評價，以探討南蛇藤風濕飲的起效時間及其作用機制，目的是為之后治療RA 和進一步開發(fā)中醫(yī)中藥資源提供數(shù)據(jù)支撐和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2020 年1 月至2022 年1 月桂林市中醫(yī)醫(yī)院收治的120 例RA 患者隨機分成3 組，每組40 例，即美洛昔康組（MLXK 組）、南蛇藤風濕飲組（NST組）、美洛昔康+南蛇藤風濕飲組（MLXK+NST 組）。MLXK 組：男6 例，女34 例，年齡為（58.88±8.83）歲，病程1～9 年；NST 組：男7 例，女33 例，年齡為（58.15±8.11）歲，病程1～9 年；MLXK+NST 組：男6 例，女34例，年齡為（58.85±8.56）歲，病程1～9 年。3 組患者的性別、年齡、病程一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

（1）符合1987 年美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)提出的RA 分類標準及2010 年ACR 與歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)共同制定的RA 分類標準[8-9]；符合中藥新藥治療RA 的臨床研究指導原則，主癥為關(guān)節(jié)腫痛發(fā)熱、屈伸不利、晨僵、畸形，次癥為口渴、汗出、小便黃、大便干，舌脈為舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)或弦滑[10]。 （2）CDAI[11]＞22 分，處于重度活動期者。（3）簽署進入臨床研究知情同意書者。（4）初次接受治療者對此次研究所用藥物無過敏者。

1.3 排除標準

（1）合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病及其他風濕系統(tǒng)疾病。（2）3 個月以內(nèi)接受過其他抗風濕藥物治療。 （3）妊娠期、哺乳期婦女或神經(jīng)、精神障礙者。

1.4 治療方法

美洛昔康組（MLXK 組）予以美洛昔康膠囊15 mg，每日1 次，餐后口服，由廣東人人康藥業(yè)有限公司提供（7.5 mg/粒，10 粒/盒，國藥準字H20030643）。 南蛇藤風濕飲組（NST 組）予以南蛇藤風濕飲口服，南蛇藤風濕飲組方：南蛇藤30 g、雞血藤10 g、生地黃10 g、白芍10 g、砂仁6 g、甘草6 g，煎服法：每日1劑，用水煎濃縮至400 mL，分早晚兩次飯后溫服，由桂林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供。 美洛昔康+南蛇藤風濕飲組（MLXK+NST 組）則是在美洛昔康治療的基礎上聯(lián)合南蛇藤風濕飲治療。 之后分別于治療前、治療1 周后、治療2 周后、治療3 周后對患者進行臨 床疾病活動度、實驗室指標（RF、A-CCP、CRP、ESR）、中醫(yī)證候療效、不良反應率檢測和評價。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床疾病活動指數(shù) 28 處關(guān)節(jié)疾病活動度（disease activity score 28, DAS28）可對RA 患者的疾病活動情況進行評分，臨床疾病活動指數(shù)（clinical disease activity index, CDAI）同樣是基于DAS28 演化而來，在一定程度上可排除被其他疾病所干擾影響的因素，主要是通過計算患者臨床癥狀及體征以評價患者臨床病情發(fā)展趨勢及嚴重程度。 CDAI＝醫(yī)師整體評估（physician global assessment, PGA）+28個關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（tender joint count 28, TJC28）+28 個關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（swollen joint count 28, SJC28）+患者的總體評價（patient global assessment, PtGA），PGA 及PtGA通過疼痛視覺模擬評分（visual analogue score,VAS）評價[11]。 對比分析3 組患者治療前后CDAI 評分，緩解：CDAI≤2.8，輕度活動：2.8＜CDAI≥10.0，中度活動：10.0＜CDAI≥22.0，重度活動：CDAI＞22.0。

1.5.2 實驗室指標 分別搜集MLXK 組、NST 組及MLXK+NST 組治療前后相關(guān)指標，包括RF、ACCP、CRP、ESR，各組患者分別于清晨空腹采集肘部靜脈血5 mL，以5000 r/min，離心半徑10 cm，離心15 min，取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測各指標水平，對比分析上述指標情況，指標檢測由我院檢驗科完成。

1.5.3 證候療效 根據(jù)中藥新藥治療RA 的臨床研究指導原則，分為4 種證候療效判定標準，即臨床痊愈（受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)和中醫(yī)臨床癥狀、體征完全消失，證候積分減少≥95%）；顯效（受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)和中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯緩解，70%≤證候積分減少<95%）；有效（受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)和中醫(yī)臨床癥狀、 體征改善，30%≤證候積分減少<70%）；無效（受累關(guān)節(jié)滑膜炎表現(xiàn)和中醫(yī)臨床癥狀、體征無改善或加重，證候積分減少＜30%）[9]。

1.5.4 不良反應 觀察用藥期間，RA 患者是否出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應，包括消化道不適、肝腎功能異常、造血系統(tǒng)異常、瘙癢、皮疹、失眠等，通過不良反應的發(fā)生率對藥物的相關(guān)不良反應進行評估。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 CDAI 評分

與治療前比較，NST 組、MLXK+NST 組在治療1周后即開始起效，隨著時間的延長，CDAI 評分呈明顯下降趨勢（P＜0.05）；與MLXK 組相比較，在治療1周后NST 組、MLXK+NST 組的CDAI 評分明顯降低（P＜0.05）。在治療時間達3 周后，與其他藥物組相比較，MLXK+NST 組下調(diào)CDAI 評分更為明顯（P＜0.05）。詳見表1。

表1 患者治療前后臨床疾病活動度指數(shù)（CDAI）評分比較(±s，n=40)

表1 患者治療前后臨床疾病活動度指數(shù)（CDAI）評分比較(±s，n=40)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與MLXK 組比較，#P＜0.05；與NST 組比較，△P＜0.05。

時間治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值MLXK 組34.20±6.35 32.18±5.82 30.10±5.92*26.08±5.72*13.585 0.000 NST 組33.90±5.52 29.00±5.26*#24.58±5.43*#19.73±6.19*#46.656 0.000 MLXK+NST 組33.63±6.19 28.35±6.16*#23.48±7.04*#16.18±6.08*#△54.080 0.000 F/Z 值0.091 5.054 13.252 27.934 P 值0.913 0.008 0.000 0.000————

通過對比各組根據(jù)CDAI 評估患者治療前后RA 活動程度發(fā)現(xiàn)，在治療2 周后，MLXK 組、NST 組及MLXK+NST 組三者的總有效率開始有明顯區(qū)別（P＜0.05），3 組的治療有效率分別為15.0%、35.0%、42.5%，MLXK+NST 組的治療有效率高于MLXK 組（P＜0.05）；治療3 周后，3 組的治療有效率為37.5%、65.0%、72.5%，MLXK+NST 組較MLXK 組的治療有效率更高（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 根據(jù)CDAI 評估患者治療前后RA 活動程度的比較（n=40）

2.2 實驗室指標

在治療1 周后，NST 組及MLXK+NST 組的炎癥反應標志物CRP 明顯低于MLXK 組（P＜0.05）。在治療2 周后，NST 組及MLXK+NST 組的ESR 明顯低于MLXK 組（P＜0.05）。 在治療3 周后，NST 組及MLXK+NST 組的風濕相關(guān)性因子RF、A-CCP 明顯低于MLXK 組（P＜0.05），MLXK 組的RF、A-CCP 較治療前無顯著下調(diào)（P＞0.05），而NST 組及MLXK+NST 組的RF、A-CCP 較治療前均顯著降低（P＜0.05）。 詳見圖1、圖2 及表3。

表3 治療前后各組實驗室指標RF、A-CCP、CRP、ESR 變化的比較(±s，n=40)

表3 治療前后各組實驗室指標RF、A-CCP、CRP、ESR 變化的比較(±s，n=40)

注：與治療前相比較，*P＜0.05；與MLXK 組相比較，#P＜0.05；與NST 組相比較，△P＜0.05。

分組RF A-CCP CRP ESR時間治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值MLXK 組193.58±93.18 187.25±78.99 181.08±80.20 175.93±69.67 0.356 0.785 97.20±38.20 95.93±32.79 93.55±34.67 88.40±27.61 0.537 0.658 62.39±31.86 48.91±17.15 45.29±21.96 32.67±14.71*29.386 0.000 78.20±27.44 76.13±23.32 72.28±24.10 62.05±18.41*9.375 0.025 NST 組194.75±88.14 175.88±81.34 159.65±77.68 140.63±64.33*#9.842 0.020 97.63±39.24 92.33±34.08 82.28±33.09 71.65±24.12*#12.314 0.006 63.21±30.57 42.27±14.86#31.37±14.19*#17.13±11.64*#73.564 0.000 78.48±27.52 66.98±21.76 55.65±18.85*#45.35±14.60*#39.194 0.000 MLXK+NST 組193.50±82.16 165.63±69.06 144.18±59.46*123.85±49.79*#19.592 0.000 96.41±39.31 88.80±33.59 73.70±28.66#57.78±18.86*#26.352 0.000 63.07±28.42 37.39±12.74*#26.73±12.59*#12.77±9.39*#95.190 0.000 77.83±26.68 62.18±20.63#48.78±14.14*#38.45±18.19*#51.191 0.000 F/Z 值0.003 0.797 2.575 7.391——0.099 0.453 3.814 23.534——0.008 5.761 17.449 29.859——0.006 4.177 20.643 20.010——P 值0.997 0.453 0.080 0.001——0.905 0.637 0.025 0.000——0.992 0.004 0.000 0.000——0.994 0.018 0.000 0.000——

圖1 治療前后各組實驗室指標RF、A-CCP 的變化散點圖

圖2 治療前后各組實驗室指標CCP、ESR 的變化散點圖

2.3 證候療效

在治療1 周后，NST 組及MLXK+NST 組的中醫(yī)證候評分較治療前均明顯降低；與MLXK 組相比較，NST 組及MLXK+NST 組對降低中醫(yī)證候療效評分起效時間更早，且降低幅度更為明顯（P＜0.05）。 在治療3 周后，MLXK+NST 組比單獨應用其中某一藥物對下調(diào)中醫(yī)證候評分更為明顯（P＜0.05）。詳見表4。

表4 患者治療前后中醫(yī)證候評分比較(±s，分，n=40)

表4 患者治療前后中醫(yī)證候評分比較(±s，分，n=40)

注：與治療前相比較，*P＜0.05；與MLXK 組相比較，#P＜0.05；與NST 組相比較，△P＜0.05。

時間/組別治療前治療1 周治療2 周治療3 周F/Z 值P 值MLXK 組24.95±3.55 23.25±4.09 21.33±4.26*19.65±4.60*12.351 0.000 NST 組25.15±3.42 21.40±3.36*#19.18±3.67*#16.10±4.81*#38.934 0.000 MLXK+NST 組24.88±3.58 20.85±4.22*#17.63±4.18*#13.80±5.16*#△83.750 0.000 F/Z 值0.065 4.142 8.433 14.701 P 值0.937 0.018 0.000 0.000————

在 治 療2 周 后，MLXK 組、NST 組 及MLXK+NST 組三者的總有效率開始有明顯區(qū)別，3 組治療有效率分別為15.0%、30.0%、42.5%，MLXK+NST 組的治療有效率高于MLXK 組（P＜0.05）；治療時間達3周時，3 組治療有效率分別為35.0%、65.0%、72.5%，NST 組和MLXK+NST 組較MLXK 組的治療有效率更高（P＜0.05）。 見表5。

表5 患者治療前后中醫(yī)證候臨床療效比較（n=40）

2.4 不良反應

在藥物治療期間，NST 組出現(xiàn)的不良反應包括：白細胞下降1 例，消化道不適1 例，未見明顯肝腎功能異常及瘙癢、皮疹、失眠等，總不良反應率為5%；MLXK 組出現(xiàn)的不良反應包括：肝功能受損者1 例，消化道不適3 例，未見明顯造血系統(tǒng)受損及瘙癢、皮疹、失眠等情況，總不良反應率為10%。 MLXK+NST 組出現(xiàn)的不良反應包括：皮膚瘙癢1 例，消化道不適2 例，未見造血系統(tǒng)、肝腎功能受損及失眠等情況，總不良反應率為7.5%。 MLXK 組、NST 組及MLXK+NST 組的不良反應率無明顯區(qū)別（χ2=0.721，P＞0.05）。

3 討論

RA 屬于中醫(yī)學“痹病”范疇，與中醫(yī)傳統(tǒng)文獻中所記載的“歷節(jié)病”“骨痹”“鶴膝風”等相似，近代則稱為“尪痹”。 從中醫(yī)辨證角度分析，血脈凝滯、筋骨失養(yǎng)為RA 重要的致病病機之一，而通過活血化瘀、舒筋活絡可使氣血津液順利運行至筋骨肌肉之中，從而改善患者肢體疼痛、筋骨短縮等癥狀。

美洛昔康屬于非甾體類抗炎藥，可通過抑制COX-2 的活性，減少炎癥介質(zhì)前列腺素合成，從而降低關(guān)節(jié)炎癥反應[12]，是目前臨床上早期治療RA 疾病的基礎用藥之一，故本研究在RA 治療的前3 周內(nèi)使用其作為基礎用藥[12-14]，而對于RA 疾病的治療可在3 個月內(nèi)加用DMARDs 類藥物[15]。 南蛇藤(Celastrus orbiculatus Thunb.)為衛(wèi)矛科南蛇藤屬植物[16]，盛產(chǎn)于廣西、湖南、云南、江西等地，又稱為過山楓、霜紅藤、金銀柳、香龍草、老龍皮等，其味苦、辛，性微溫，歸屬肝經(jīng)、膀胱經(jīng)，具有活血化瘀、消炎止痛、消腫解毒、通經(jīng)活絡等功效。 研究表明[4-5，17-18]，南蛇藤其所含的主要化學成分包括生物堿、萜類、皂苷、黃酮類、有機酸類、甾體類和鞣質(zhì)等，可通過多種信號靶點及作用通路治療RA、強直性脊柱炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤等多種免疫相關(guān)性疾病。 南蛇藤與雷公藤同屬于衛(wèi)矛科植物，具有類似的生物活性，但其毒性小于雷公藤，其活性成分中的三萜類成分、生物堿類成分具有消炎、抗菌、抑制免疫、抗腫瘤等作用[18]。 張秀梅等[19]認為南蛇藤活性成分可降低炎癥細胞因子IL-1β、TNF-α 及p-NF-κB 的表達，并且對COX-2 亦具有抑制作用，而這與糖皮質(zhì)激素及非甾體類抗炎藥的作用機制具有相似性。 此外，楊蒙蒙、佟麗等[20-21]實驗發(fā)現(xiàn)，南蛇藤提取物能夠抑制角叉菜及小牛Ⅱ型膠原誘導的大鼠關(guān)節(jié)炎癥及骨質(zhì)破壞，對改善關(guān)節(jié)腫脹具有良好的治療作用。 亦有研究表明[22-24]，南蛇藤提取物可通過膽固醇代謝、Fas/FasL 死亡受體途徑、干擾細胞外基質(zhì)合成等多種信號通路抑制氧化應激及炎癥反應，其活性成分可通過降低缺氧誘導因子在RA 的滑膜中高表達，抑制滑膜成纖維狀細胞的增殖，從而減輕關(guān)節(jié)滑膜粘連及軟骨破壞。

本課題組所使用的方劑南蛇藤風濕飲是以南蛇藤為君藥組方而成，組方包括：南蛇藤30 g、雞血藤10 g、生地黃10 g、白芍10 g、砂仁6 g、甘草6 g。 研究表明[25]，南蛇藤配伍雞血藤可明顯下調(diào)炎癥細胞因子分泌水平，從而改善關(guān)節(jié)炎的癥狀，抑制關(guān)節(jié)炎進一步發(fā)展，且對肝腎無明顯毒副作用。符譯尹等[26]認為，白芍可通過NF-κB 信號通路調(diào)節(jié)T 細胞免疫功能，并降低促炎細胞因子的產(chǎn)生，減弱滑膜內(nèi)炎癥反應，達到改善關(guān)節(jié)疼痛的作用。 亦有研究表明[27-28]，生地黃可減輕南蛇藤活性成分雷公藤甲素所導致的肝臟損傷，并下調(diào)TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 等多種炎癥介質(zhì)的含量，對治療RA 疾病有一定的協(xié)同效應。

本研究結(jié)果表明，南蛇藤風濕飲與美洛昔康均具有下調(diào)CDAI 及中醫(yī)療效評分的作用，可改善RA患者的關(guān)節(jié)疼痛發(fā)熱、屈伸不利等臨床不適癥狀。而服用南蛇藤風濕飲的患者在治療1 周后的CDAI 及中醫(yī)證候評分等臨床活動評價指標均開始有所下降，在治療2 周后炎癥反應因子CRP、ESR 進一步下調(diào)，在治療3 周后風濕性相關(guān)因子RF、CCP 明顯下調(diào)（P＜0.05），隨治療時間的延長，這些作用進一步加強。與美洛昔康相比較而言，南蛇藤風濕飲起效較快，療效更為明顯，且不良反應發(fā)生率無明顯差別，對于治療RA 具有較好的療效。此外，聯(lián)合應用南蛇藤風濕飲和美洛昔康對減輕RA 患者關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱、晨僵等不適情況具有更好的治療效果，隨著治療時間的延長，這種優(yōu)勢更為明顯，治療時間達3 周后，美洛昔康+南蛇藤風濕飲組的CDAI 評分及中醫(yī)證候評分較美洛昔康組和南蛇藤組下降的更為明顯（P＜0.05）。 在本次研究中，課題組原本納入了TNF-α 及IL-6 作為實驗室檢測指標，但由于樣本量不足及患者依從性不高等原因，故未在本次研究中進入討論。但南蛇藤活性成分對腫瘤壞死因子及白細胞介素具有抑制作用[19]，本課題組將繼續(xù)進一步深入探討其作用機制以便更好地開發(fā)南蛇藤中藥資源。

綜上所述，南蛇藤風濕飲具有治療RA 的作用，其起效時間較美洛昔康快，臨床療效總體優(yōu)于美洛昔康，這種抗RA 的療效與本課題組之前的研究具有一致性[4-5]，而聯(lián)合應用南蛇藤風濕飲和美洛昔康對治療RA 具有更為顯著的臨床療效，能夠有效減輕患者的疼痛，明顯改善患者關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等不適癥狀，值得在臨床中進一步推廣與發(fā)展。