一種輔助西醫辨證應用中成藥的決策模型
——以2 型糖尿病為例

施 弘，李云攀，趙 鳳，熊艷文，周圓圓

（上海市普陀區利群醫院，上海 200333）

“振興中醫”是民生層面的國家戰略[1]，需要為數眾多的西醫師參與和實施。臨床上，中西醫結合醫學正顯示出良好的協同應用效果和發展前景，但同時也存在諸多瓶頸問題[2-3]。 就中成藥而言，其類同西藥制劑的便利性在臨床上廣泛為西醫師接受，但西醫在應用中成藥時，缺失辨證影響療效的問題迄今尚無有效的解決方法。 《中成藥臨床應用指導原則》[4]規定中成藥應辨證應用并已成為醫學界的共識。 為實現西醫辨證應用中成藥，本研究通過2型糖尿病病例調查數據，探討建立中成藥的辨證應用決策模型。

1 設計思想概述

1.1 中成藥簡述

中成藥是由中藥材按君臣佐使的配方原則制成的成品藥，是現代中藥治療的主要形式，其配方是經過中醫專家依據中醫學理法方藥等系列步驟，經過實踐、創新總結的有效方案，辨證應用是處方有效性的保證。 由于近幾十年來多數中成藥是以西藥的模式進行研發，藥物說明書中的適應證等內容也向著西醫能夠理解和掌握的現代醫學術語方向改進，盡管有利于中醫藥向著循證醫學方向發展，方便西醫應用，并且按照西醫模式在臨床上也取得了一定的療效，但中醫藥取得療效的本源是辨證論治。 因此，在以西醫主導的中成藥應用中，將西醫循證治療原則與中醫辨證論治相結合是解決現實問題的方法。

1.2 西醫師應用中成藥存在的問題

臨床上西醫大量運用中成藥已成事實，不合理應用情況較為常見[5-6]，致使療效達不到應有的水平，甚至加重病情，存在問題的主要形式有：辨“病”（西醫診斷）不辨證，僅根據說明書中疾病適應證甚至是藥名選用中成藥；辨“癥”不辨證，中成藥說明書中不僅顯示適用證候或證型的主治功效內容，還會描述疾病癥狀特點，而西醫師往往以后者作為中成藥的使用依據；辨“藥”不辨證，應用時僅根據藥名含義進行選用，而忽略性味組方、功效主治及辨證理論。 西醫師辨證能力的不足極大影響了中成藥的應用效果， 而目前醫學教育狀況不足以支持多數西醫師再學習掌握中醫基礎理論和辨證論治實踐。

1.3 西醫辨證應用中成藥的輔助決策模型醫理設計

大部分中成藥是對證治療類，對證治療即是對疾病某一證候的治療。 證候的定義是對機體在疾病發展過程中某一階段的病理概括，是由一組固定的、具有內在聯系的、能夠反映疾病本質的癥狀所組成，雖然這組癥狀表現會有一定差異，但具有相同的疾病癥狀規律。 不同于中醫師可以臨證進行湯劑處方的加減，中成藥在應用時，其組成、用量作為一個整體具有固定的特點，適用于某一證候的一組具有相同癥狀規律特征的患者群體。 因此，全面精確提取疾病癥狀規律特征是決策模型中證候辨識部分設計的核心，由于各種癥狀對于證候辨識具有主要癥狀和次要癥狀之分，一般而言，主要癥狀發生率比次要癥狀高，尤其是必有癥和否定癥具有極大的診斷價值，并且不同癥狀對同一證候辨識的貢獻度不同，同一癥狀對不同證候的貢獻度也有差別。所以，模型的證候識別設計需要重點考慮：一是高質量的特征因素提取方法，二是各因素權重的賦值方法[7]。

近年來，對證的本質研究(微觀辨證研究)幾乎嘗試了西醫所有的探索方式，在研究內容中多層次尋找與證相關的特征性客觀指標[8]，但發現有相關性無特異性，原因是機體內環境的維穩是由多因素多機制協同作用的結果，不同的證在體內，因發生同樣的病理生理反應而出現相同或相似的指標變化，而任一指標的變化僅反映西醫診斷概念下機體狀態的某些特點而非中醫某個證的獨有特征，這也是采用西醫單因素線性相關的研究思路難以探尋證本質的原因。 中醫辨證采取的是多因素非線性相關的研究思路，將遺傳、體質、心理、病因等內部因素與環境、社會、氣候等外部因素融為一體進行分析，任何與人體相關的因素都會對辨證結果產生影響。因此，證候的辨識不應受限于中醫學四診信息，基于臨床相關大數據進行綜合分析更接近現代醫學整體觀概念。 證候辨識方法的設計思路可以采用各因素對證候累計貢獻概率進行表達，不僅符合中醫辨證思維，也具有循證醫學特點。

此外，臨床上西醫師主要選用醫保藥品目錄中的中成藥，因此，分析醫保中成藥的主要應用證候或證型，選擇與其相匹配的疾病辨證分型標準（各疾病可能存在多種辨證分型標準）進行研究是可行的方向。

1.4 決策模型設計要求

長期以來，中醫辨證理論一直不為西醫所接受，其重要原因是兩者間巨大的思維方式差異。 中醫具有定性特點，是采用取類比象、司外揣內等方式進行診斷的主觀思維，醫師的望聞問切都基于人體器官感覺，具有模糊不確定特征。 西醫具有定量特點，是以實驗研究為診斷依據的循證思維。因此，西醫辨證應用中成藥的輔助決策模型設計需要按照西醫臨床思維和工作模式進行設計才能具有可行性和實用性，總體設計原則宜采用辨病論治與辨證論治相結合、宏觀辨證與微觀辨證相結合的思路[9-10]，具體有以下幾點：（1）采用病證結合模式，即西醫診斷下的中醫證候研究，這不僅是現代中醫學的重要特征，也符合西醫的思維習慣，并且有利于充分利用多年來中西醫病證結合研究和治療積累的經驗；（2） 設計用藥依據提示，將中成藥適用的證候相關的癥狀規律特征包括理化數據等羅列出來，不僅方便進行中成藥的直觀研究，也能體現循證思維特點；(3)智能關聯藥物不良反應、禁忌證等，也包括說明書西醫部分的用藥指征；（4）涉及中醫學的相關術語以西醫能夠理解和掌握的方式體現；（5） 具備效果反饋自修正功能。

2 方法

2.1 技術方案

以621 例2 型糖尿病為例，下列流程圖1、圖2分別簡述系統的模型構建和臨床論證思路。

圖1 以2 型糖尿病為例的模型構建思路

圖2 辨證信息設計論證思路

2.2 資料與方法

2.2.1 診斷標準、病例納入與排除標準 診斷標準：參照《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》[11]，以下簡稱指南診斷標準，空腹血糖≥7 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。

納入標準：符合2 型糖尿病指南診斷標準；神志清楚；以糖尿病常見癥狀為主要表現；能清晰表述自覺癥狀；配合調查并簽署知情同意書。

排除標準：非糖尿病癥狀為主要表現；嚴重心、肺、腦等器官功能不全；表述糖尿病癥狀及神志有明顯影響。

共調查2018 年9 月至2020 年10 月本院內分泌科住院患者687 例，其中621 例為研究病例，66例為論證病例，年齡18～94(64.89+12.28)歲，男318例，女369 例。

2.2.2 辨證分型標準和癥狀問卷調查設計 2 型糖尿病辨證分型方案依據《中西醫結合糖尿病診斷標準(草案)》[12]，以陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛3 證為標準進行主證辨證[13]。 其他常見證候如血瘀、濕熱、痰濕、氣滯等歸于兼夾證，證候判斷根據《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語證候部分》(GB/T16751.1-3-1997)。

患者自覺癥狀問卷調查設計參照2 型糖尿病中醫陰虛、氣虛、陽虛、血瘀、濕熱、痰濕、氣滯等常見證候的癥狀特征以及相關文獻和專家臨床經驗，經討論后制訂。 問卷中癥狀描述達到普通文化水平的使用者能夠理解和感知的程度，共計25 組癥狀，部分癥狀采用最小化證候內涵的癥狀組設計[14]，即按癥狀不同特征細分數個分癥狀。

2.2.3 調查方法 由課題中醫專家組與輔助辨證組分別進行調查，中醫專家組按照前述辨證分型標準進行辨證，輔助辨證組由課題組非中醫專業人員（西醫）指導患者通過手機網頁進行現場癥狀問卷調查（中西醫結合糖尿病服務網站http://hdcafe.com/tnb/）。患者數據由阿里云和醫生工作站存取，記錄內容包括中醫專家組辨證結果與患者自覺癥狀、生理指標（年齡、性別、病程、體質量指數）、西醫診斷、化驗檢查結果、物理檢查結果等數據，以Excel 表格進行數據記錄整理，全程無紙化。

2.2.4 統計學分析 采用SPSS 25.0 進行統計分析，計數資料以頻數（%）描述，符合正態分布或近似正態分布的計量資料以“±s”表示，方差齊性時，兩組間比較采用t 檢驗；不滿足方差齊性時采用Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較，多元相關性研究采用Logistic 回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 技術方案實現與結果

3.1 實現過程

（1）首先確定一種與中成藥應用證候相適應的疾病辨證分型方案。 通過分析糖尿病醫保中成藥適用證候，選擇《中西醫結合糖尿病診斷標準》[12]作為2 型糖尿病辨證分型標準。各證對應的中成藥：陰虛熱盛適用降糖膠囊、金鱔消渴顆粒、生津消渴膠囊、糖尿靈片、沙梅消渴膠囊、消渴康顆粒、益陰消渴膠囊、玉泉膠囊等；氣陰兩虛用參芪降糖膠囊、地麥消渴膠囊、葛芪膠囊、麥味地黃丸、降糖舒膠囊、枸杞消渴膠囊、降糖寧膠囊、麥芪降糖丸、山藥參芪丸等；陰陽兩虛用金匱腎氣丸、桂附地黃片、益腎消渴膠囊等，對應用于同一證型的各中成藥在錄入系統時，就對其治療特點進行標記，如參芪降糖膠囊標記便秘，此暫不做細述。 系統初期以中成藥說明書和專家經驗進行分類錄入和應用，后期則依據臨床證候療效評價情況進行適應證的自適應優化。

（2）設計疾病臨床信息的采集方法。 將臨床信息數據分為定性與定量兩類，定性類數據包括：①檢驗數據，如尿蛋白定性、性別等等級數據；②癥狀數據，如惡心、嘔吐等；③定量類數據如血紅蛋白值、年齡等連續性變量數據。 數據處理分類進行，對定性類數據中癥狀數據采用設計最小化證候內涵癥狀群組的方法獲取，對等級數據直接形成指標等級組進行數據采集。 對定量數據采用中位數平均距離取值法[7]進行該指標等級數值范圍界定，從而轉換為等級數據進行數據采集。

最小化證候內涵癥狀群組的設計方法是對疾病某一主要癥狀基于各種可能的證候特征性表現再分為數個細分癥狀，形成該主要癥狀的癥狀群組。如2型糖尿病常見癥狀“口內味覺異常”反映相異的證候特征，細分癥狀：口苦提示胃熱胃火或肝膽濕熱；口淡提示脾胃虛寒、水濕內停；口甜提示脾胃濕熱；口酸提示肝胃不和；口咸提示腎虛、寒水上泛；口膩提示脾胃濕阻；口黏提示濕濁內停、痰飲等。 據臨床觀察與文獻研究顯示，2 型糖尿病患者以口苦者最多，口黏膩次之，口淡較少，其他則少見，故癥狀群組設計為：無異常；口苦；口黏膩；口淡；其他。

對定量數據采用中位數平均距離取值法進行該指標等級數值范圍界定，方法是通過取值該指標數據在各證型中的中位數(Ai(a1,a2,a3,…,an且a1124，從而轉換為等級資料。

（3） 通過一定數量的臨床病例調查提取辨證相關指標，過程是對該疾病采集的臨床數據在各證型間進行顯著性檢驗，依據數據類型和分布分別采用卡方檢驗、方差分析、非參數檢驗、回歸分析等方法，篩選出具有顯著性差異(P<0.05)的指標。本研究共篩選出白細胞計數、血紅蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、肌紅蛋白等共計29 項指標。621 例2 型糖尿病患者各細分指標在各證型中的分布情況詳見表1。

表1 621 例糖尿病患者25 組癥狀與29 項檢驗共計172 項細分指標在各證型中分布情況

（4）對辨證相關信息各項指標應用CRITIC 法[15-16]進行在各證型條件下的客觀賦權。CRITIC 法是一種綜合平衡指標內差異性和指標間沖突性對權重影響的方法，能客觀地進行指標在各證型間的權值分配，并通過弱化強關聯性指標的影響，提高貝葉斯算法的精度。 步驟如下：

①計算各指標間的相關系數δxy

②計算指標間沖突性

③計算各項指標在各證型間的標準差

④計算各指標信息量

⑤計算各指標權重

3 種證型各評價指標權重見表2。

表2 3 種證型各評價指標的權重分布(Wj,i)

（5）建立基于加權樸素貝葉斯公式[17]的證型判別。 樸素貝葉斯分類算法具有強大可靠的數學理論作為支撐，顯示簡單高效優點的同時分類精度較差的缺陷不容忽視，本模型通過放大分類過程中特征項的影響力，即加權的方式來提高證候判別準確度。假定某判別對象(記為q)各指標Xj的狀態分別取Ylj(l=1,2,3…,lj)， 則判斷該對象q 屬于第i 類證型的概率P(Ci∣q)為：

根據使用者的臨床數據進行證型概率計算，取最高者做為證型識別結果并按照方證對應關系選擇中成藥。

應用舉例：有一患者表現困倦乏力、渴喜冷飲、便秘等，由表1-2 獲取P(Xm(Ylm)|Ci)、Wm，i參數值計算陰虛熱盛證概率

同理氣陰兩虛證45.73%、陰陽兩虛證21.78%，故判斷為氣陰兩虛證，選用參芪降糖膠囊等，因其標記便秘排序靠前。

3.2 病例論證

對66 例患者進行中醫專家辨證與模型辨證結果比較，詳見表3。 陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛3證的診斷符合率分別是86.36%、84.85%、89.39%，平均86.87%。

表3 66 例患者中醫辨證與模型辨證結果比較

4 討論

初步的探索性論證顯示本模型與中醫專家在證型識別方面有較高的符合率，但還需進行更多的病例研究，論證過程中發現辨證信息質量尚有進一步提升空間，并且可以加入更多的分析數據如物理檢查信息、地域與氣象因素等，舌象與脈象對辨證極其重要，在西醫師無能力采集分析的情況下應用脈診儀和舌象儀輔助是可行的選擇。 最重要的是尚待進行模型與中醫專家間中成藥選擇應用的臨床效果比對。

有關決策模型如何持續提高中成藥應用效果的問題，解決方案是在前期積累的應用經驗基礎上，依據《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》[18]中證候療效評價思想，建立客觀療效評價及反饋自修正模塊，其作用是隨著病例的持續積累，逐步消除前期模型的臨床數據中醫師的主觀判別誤差，為每一種中成藥總結其有效的癥狀規律特點，達到即使適用于同一證候的中成藥，也因其組方、劑量的不同而有所區別，初步可預見的結果是實現疾病診斷、癥狀與檢查等信息-藥品-療效間的確定關系。 此外，有關西醫診斷下中醫辨證分型標準[19]的研究也為本模型拓展應用于其他疾病奠定了基礎。

隨著醫院信息化水平提高，集成分析患者臨床數據變得迅捷容易，系統可以通過醫生工作站進行實現，其應用場景是在工作站上設計一個浮窗，在病人完成各項檢查明確診斷和病史書寫，或再根據西醫診斷下智能提示需要進一步調查的癥狀體征后，無感知獲取數據，窗口即刻給出辨證結果和用藥優選排序提示，并顯示辨證與用藥的依據（中醫和西醫），可進一步顯示機制說明、藥物不良反應、用藥注意事項……當醫師自主選用中成藥時，則顯示藥物與患者目前診斷和證候的應用禁忌以及藥物間的沖突問題。

系統下一步將以證素辨證理論[20-21]為指導，設計證素辨證方案，以適應實際臨床多病共存和多合并癥等復雜情況，最終實現個體化層面的治療。 臨床大數據的應用將使結論更加準確全面，相關指標證據化也為中醫藥智能化、規范化發展提供了全新的行為模式，大數據+互聯網+人工智能為中西醫結合發展開拓了廣闊的空間。