恩替卡韋片加用疏肝化瘀湯治療乙肝肝纖維化患者的效果研究

林寶勇，楊慶堂，胡懷陽*

（1.惠安縣醫院感染性疾病科，福建 惠安 362100；2.惠安縣中醫院內科，福建 惠安 362100）

慢性乙型肝炎具有遷延不愈的特點，肝臟內結締組織容易出現增生，進而誘發肝纖維化，而肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化進展的必經病理階段[1]。乙肝病毒引起肝臟細胞損傷后，可激活肝臟炎癥反應，機體免疫系統在清除病毒的同時也會破壞肝細胞，治療時除需進行抗病毒治療外，還需調節機體免疫功能[2]。恩替卡韋屬于核苷類藥物，能夠有效抑制乙肝病毒活性，阻止肝纖維化進程，但長期應用時效果并不理想[3]。近年來，已經發現部分中藥方劑能夠很好地抑制和逆轉肝纖維化進程[4]。本研究旨在探討恩替卡韋片加用疏肝化瘀湯治療乙肝肝纖維化患者的效果研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2017 年4 月—2020 年3 月收治的102 例乙肝肝纖維化患者作為研究對象。診斷標準：中醫診斷標準參照《肝纖維化中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[5]中肝纖維化肝氣郁結證和氣滯血瘀證標準；西醫診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的診斷標準，并能結合患者癥狀、體征等臨床資料進行確診。納入標準：符合中醫和西醫診斷標準，中醫辯證分型為肝氣郁結證或氣滯血瘀證；年齡≥18 歲；空腹靜脈血中HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 等肝纖維化指標中超過2 項異常；血 清HBeAg 和HBsAg 陽 性；HBV DNA 載量＞2×104IU/L。排除標準：自身免疫性肝炎患者；因酒精、藥物中毒造成的肝炎患者；合并心、肺、腎臟器及功能異常者；合并肝腹水、肝癌等疾病者；治療依從性較差者。根據治療方法分為兩組，各51 例。對照組男28 例、女23 例；年齡28～46 歲，平均年齡（34.87±5.93）歲；病程2～10 年，平均病程（3.78±1.74）年；中醫證型：肝氣郁結型27 例、氣滯血瘀型24 例。研究組男26 例、女25 例；年齡26～48 歲，平均年齡（35.14±6.02）歲；病程2～11 年，平均病程（3.95±1.85）年；中醫證型：肝氣郁結型30 例、氣滯血瘀型21 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員批準，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均接受恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥，國藥準字H20052237，0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1 次/d，連續治療3 個月。在此基礎上，研究組患者加用疏肝化瘀湯，方劑組成：柴胡10 g、炒白芍15 g、枳殼12 g、炙甘草6 g、丹參15 g、香櫞15 g、青皮10 g、郁金12 g、雞內金15 g、醋鱉甲15 g。對伴有明顯脅痛患者，加延胡索10 g、川楝子6 g；對伴有口苦口干癥狀的患者，加夏枯草10 g；對伴有腹脹的患者，加廣木香10 g、厚樸10 g；對伴有黃疸癥狀的患者，加茵陳蒿30 g、虎杖12 g。加水500 ml，煎煮取汁200 ml，分早晚服用，連續治療3 個月。

1.3 觀察指標

①療效標準[7]：顯效為患者肝功能各項指標基本恢復正常，肝纖維化各項指標中有至少兩項檢測結果下降≥50%；有效為患者肝功能各項指標有所改善，肝纖維化各項指標中有至少兩項檢測結果下降≥25%；無效為未達到以上標準；總有效率=顯效+有效。②實驗室指標：分別于治療前和治療后抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml于2 支采血管中，其中1 支經3000 rpm 離心10 min 后分離血清，采用化學發光法檢測HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C，試劑盒與設備均購自鄭州安圖生物工程股份有限公司；采用美康生物科技股份有限公司生產的全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝功能指標（ALT、AST、TBIL）；另一支全血采用美國BD 公司流式細胞儀及配套試劑檢測T淋巴細胞亞群分布（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。③觀察兩組治療期間不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較

治療后，兩組血清ALT、AST 和TBIL 水平低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清肝功能指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血清肝功能指標比較（±s）

ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 512.64±83.37 143.73±29.56 438.91±63.69 94.72±25.73 61.93±9.98 39.74±5.37研究組 51 519.53±87.46 52.64±15.73 441.48±65.82 40.28±13.82 62.37±10.27 23.28±3.26 t 值 0.407 19.427 0.200 13.311 0.219 18.712 P 值 0.685 0.000 0.842 0.000 0.827 0.000組別 例數

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較

治療后，兩組血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清肝纖維化指標比較[（±s），ng/ml]

表3 兩組治療前后血清肝纖維化指標比較[（±s），ng/ml]

組別 例數 HA LN治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 226.89±57.36 167.64±38.62 81.73±19.82 53.19±14.20研究組 51 229.74±61.02 110.29±28.19 82.41±21.04 37.47±12.53 t 值 0.243 8.566 0.168 5.928 P 值 0.808 0.000 0.867 0.000組別 例數 PC-Ⅲ Ⅳ-C治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 132.82±36.47 78.28±20.54 80.28±18.82 50.18±13.83研究組 51 130.17±35.61 58.17±19.64 79.67±17.63 38.95±10.46 t 值 0.371 5.054 0.169 4.625 P 值 0.711 0.000 0.866 0.000

2.4 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群分布比較

治 療 后， 兩 組CD3+、CD4+比 例 和CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，且研究組優于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群分布比較（±s）

表5 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群分布比較（±s）

CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 54.27±4.28 58.81±4.63 31.93±3.17 34.29±4.02 34.72±3.29 33.29±2.67 0.92±0.14 1.03±0.15研究組 51 53.86±4.72 61.02±4.73 31.76±3.42 38.81±4.25 34.92±3.64 31.02±2.72 0.91±0.16 1.25±0.21 t 值 0.460 2.384 0.260 5.518 0.291 4.253 0.336 6.088 P 值 0.647 0.019 0.795 0.000 0.772 0.000 0.738 0.000組別 例數

2.5 兩組不良反應發生情況比較

治療期間，對照組發生不良反應4 例（7.84%），其中頭痛、惡心各1 例，疲勞和眩暈各1 例；觀察組發生不良反應3 例（5.88%），其中頭痛1 例、惡心1 例、疲勞1 例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.153，P=0.695）。

3 討論

3.1 可提高療效

本研究結果顯示，研究組治療總有效率為96.08%，高于對照組的82.35%（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀湯可提高療效。分析可知：恩替卡韋通過抑制HBV 聚合酶的啟動、逆轉錄與HBVDNA 正鏈合成來抑制HBV-DNA 復制。隨著患者體內的HBV-DNA 復制的有效抑制，可使肝內炎癥壞死得以控制，避免新生肝細胞感染，促進肝功能重建，使肝功能失代償期癥狀得以改善，抑制肝硬化的進一步進展[8]。中醫認為肝纖維化病機在于飲食不節、七情及勞欲損傷過度、感染濕熱蟲毒或者黃疸等疾病后失治誤治，久而久之造成肝、腎、脾部位氣滯血瘀、肝氣郁結，治療應以活血理氣、疏肝解郁和解毒化濁為首要任務。疏肝化瘀湯是針對肝纖維化氣滯血瘀、肝氣郁結的基本病機進行組方的，其中柴胡疏肝解郁、透表泄熱；炒白芍養血調經，緩急斂陰，可以白芍之酸斂制柴胡之辛散，使患者肝氣條達、肝血沖盛；枳殼理氣寬中，行滯消脹；丹參可入血分，起活血祛瘀、通絡消腫、理氣止痛之作用；香櫞舒肝理氣，寬中化痰；青皮疏肝破氣，消積化滯；郁金行氣化瘀，清心解郁，利膽退黃；雞內金健胃消食，澀精止遺；醋鱉甲滋陰潛陽，軟堅散結，退熱除蒸；甘草調和諸藥。全方用藥柔和不傷陰，氣血并重，共奏疏肝解郁、行氣活血、解毒消濁之功[9]。因此，兩者聯用可顯著提高患者療效。

3.2 可改善肝功能及肝纖維化指標

本研究結果顯示，治療后，兩組血清ALT、AST 和TBIL 水平低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀湯可改善肝功能及肝纖維化指標。分析可知：恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，其具有更持久、更強的抗病毒作用，可控制病毒復制，提高療效，降低耐藥性，避免新生肝細胞感染，促進肝功能重建[10]。疏肝化瘀湯中鱉甲能夠改善肝臟微循環，抑制纖維增生進展，促進膠原溶解和吸收；丹參能夠明顯抑制肝纖維化模型大鼠Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型膠原的合成，還可促進損傷細胞修復以及肝細胞再生；柴胡、甘草也具有一定的抗肝纖維化作用[11]。因此，兩者聯用可顯著改善肝功能及肝纖維化指標，有利于患者恢復。

3.3 可改善T 淋巴細胞亞群分布

本研究結果顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+高于治療前，CD8+低于治療前，且研究組優于對照組（P＜0.05），表明加用疏肝化瘀湯可改善T 淋巴細胞亞群分布。分析可知：乙肝肝纖維化將會造成肝細胞被反復破壞后再生，膠原、糖蛋白、蛋白多糖等細胞外基質在肝臟中彌漫性過度沉積與異常分布，且在這個過程將會造成機體免疫系統紊亂。恩替卡韋可通過減少乙肝病毒DNA 載量，降低機體內部病毒含量，進而有利于機體免疫功能的恢復[8]。化瘀疏肝湯方中大黃具有廣譜抗菌、抗病毒作用，可抑制乙肝病毒感染，提高機體免疫力；茵陳蒿、葉下珠亦具有較強的抗病毒作用，可發揮調節免疫，保護肝細胞的作用；石菖蒲可促進肝臟局部微循環，有效清除免疫復合物，同時具有降酶功能[11]。因此，基于恩替卡韋加用疏肝化瘀湯可提高機體免疫功能，促進患者恢復。

3.4 不良反應分析

本研究結果顯示，治療期間，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明加用疏肝化瘀湯不增加不良反應。分析可知：疏肝化瘀湯藥方藥物的合理使用，可降低藥物的不良反應，安全性較高。

綜上所述，在恩替卡韋治療基礎上加用疏肝化瘀湯能夠提高乙肝肝纖維化治療效果，明顯改善肝功能和免疫功能，逆轉肝纖維化過程，安全性高。但疏肝化瘀湯治療乙肝肝纖維化的機制和長期療效仍需做進一步深入研究。