精神分裂癥患者采取利培酮片與阿立哌唑片維持治療的效果及藥理學研究

李 菁

（沈陽市精神衛生中心藥局，遼寧 沈陽 110168）

精神分裂癥是給患者自身帶來巨大痛苦的臨床上最常見的精神疾病之一，精神分裂癥給患者家庭和整個社會帶來沉重的壓力。精神分裂癥是一種具有慢性傾向和嚴重致殘特點的病因不明的精神疾病[1]。病程在3年以上的慢性精神分裂癥患者其核心癥狀不明顯，抗精神病藥物反應不好會阻礙病情的恢復。精神分裂癥患者社會功能缺失給患者帶來痛苦，對患者的家屬生活產生不良影響。近年來，隨著社會競爭的加劇，使不同程度的精神分裂癥患者逐年增多。目前，精神分裂癥患者的病因尚不清楚，其是一種復發率高的慢性疾病。世界衛生組織認為，精神分裂癥是致殘率最高的疾病之一，占據了最多的醫療資源。精神分裂癥患者的長期藥物治療可以提高生活質量，該治療計劃應根據患者的需要有多種治療方案和劑型供選擇。臨床抗精神病藥物的開發已有70多年的歷史，但抗精神病藥并非對所有患者都有用，抗精神病藥物對1/4患者的治療效果并不理想。臨床研究結果表明，近1/4的精神分裂癥患者在接受足夠的藥物治療后，癥狀仍未得到理想的改善[2]。長期以來，人們一直在討論聯合治療精神分裂癥是否正確，一些學者認為這是合理的，一些學者持相反的態度，臨床對這方面的研究分析和文獻很少，對其合理性也沒有公認的看法。若長時間使用多種藥物，服用多種藥物的患者會感到厭煩，逐漸變得不愿意服藥，服藥依從性越來越差。當數種藥物一起使用時，藥物的不良反應可能會增加，因為藥物之間會有相互作用，這會大大增加藥物使用的風險。但臨床醫師往往不得不聯合使用其他抗精神病藥物，因為單一藥物不能很好地控制精神癥狀。有時精神分裂癥的療效不是很好，需要其他藥物來進一步改善如易怒、注意力不集中、睡眠不良等癥狀。有時聯合用藥不是為了進一步治療，而是因為治療不良反應需要聯合用藥來緩解。臨床上許多患者實際上服用了幾種藥物，只服用1種藥物很難解決這一問題，其顯然不符合單一藥物使用原則，但臨床不能否認單一藥物使用的原則，畢竟國內和國際治療指南都是以這種方式推薦的，有其自身的原因。目前學術界對聯合用藥的好壞尚無定論，只是作為藥物治療的一種藥物，但尚未被廣泛推薦，但實際臨床工作中并非如此。在臨床實踐中，幾種藥物經常一起使用，這確實對許多患者有益，故越來越多的臨床醫師傾向于為患者同時使用多種藥物，越來越多醫師將這種方法視為首選。隨著越來越多的醫師將多種藥物聯合作為首選治療方法，多種藥物聯合的有效性和安全性越來越受到重視，聯合使用多種抗精神病藥物是否真的是一種好的治療方法。精神分裂癥與腦內5-羥色胺和多巴胺受體、思維感知等因素有關。醫學界對精神分裂癥的治療的療效并不理想。利培酮是一種在治療精神分裂癥陰性癥狀方面取得了一定療效的非典型抗精神病藥物，國內外的臨床研究表明利培酮對精神分裂癥癥狀均有明顯的療效[3]。阿立哌唑能改善伴隨的情緒癥狀，并降低精神分裂癥的復發率，使精神分裂癥患者藥物不良反應的發生率低。筆者在常規護理的基礎上對精神分裂癥患者給予利培酮以及阿立哌唑，分析其對精神分裂癥患者的影響，對利培酮及阿立哌唑臨床療效進行了系統的觀察，研究并比較了采用利培酮以及阿立哌唑對精神分裂癥的臨床意義以及對精神分裂癥患者的臨床治療效果，并對這兩種臨床治療方法進行了回顧性分析，結合精神分裂癥患者，選取2019年4月至2020年4月在遼寧省沈陽市精神衛生中心的80例精神分裂癥患者，對精神分裂癥患者采取利培酮及阿立哌唑治療的有效性安全性研究及藥理分析，研究內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在遼寧省沈陽市精神衛生中心的80例精神分裂癥患者，隨機分為利培酮組和阿立哌唑組，對兩組患者采用臨床常規的護理治療方法。阿立哌唑組40例患者采取阿立哌唑干預治療方法，男性21例，女性19例；體質量65.8～86.9 kg，平均體質量（74.70±4.47）kg；身高165～187 cm，平均身高（174.60±3.60）cm；年齡50～81歲，平均年齡（65.30±3.40）歲；體質量指數25.8～29.8 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.10±2.30）年；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）評分20.81～24.31分，平均評分（22.52± 3.62）分。利培酮組40例患者采取利培酮干預治療方法，男性20例，女性20例；體質量75.7～87.5 kg，平均體質量（83.30±4.50）kg；身高164～186 cm，平均身高（175.20±3.30）cm；年齡51～70歲，平均年齡（65.60±3.20）歲；體質量指數23.4～24.2 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.30±2.50）年；HAMD評分21.82～25.01分，平均評分（22.02±3.60）分。經統計學分析兩組患者年齡、體質量指數以及病程等差異無統計學意義（P＞0.05），可以比較。所有患者知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準

1.2 納入與排除標準 納入標準：患者入選年齡40～70歲，患者符合中國精神病分類標準第4版慢性精神分裂癥診斷標準和精神障礙診斷標準；根據Andreaken提出的Ⅱ型精神分裂癥診斷標準，入選前患者PANSS總分治療組50分以上，陰性因素45分以上，HAMD前16項得分均＜7分患者。排除標準：嚴重軀體疾病等疾??；孕婦和哺乳期婦女；既往未經利培酮治療的有其他精神疾病的孕婦和哺乳期婦女；長期服用抗精神病藥物；患有糖尿病和高血壓等其他疾??；依賴毒品；有嚴重自殺企圖。

1.3 方法 經系統檢查和明確診斷。阿立哌唑組口服浙江大冢制藥有限公司生產的阿立哌唑片，國藥準字H20071334，初始劑量為2 mg/d，2 d后增加5 mg，2 d后增加到10 mg，根據不同患者的實際情況，阿立哌唑最大劑量不超過30 mg/d。利培酮組采用齊魯制藥股份有限公司生產的利培酮片，批準文號H20043808，初始劑量為3 mg/d，第3周增加至 7 mg/d。3周后可根據不同患者的實際情況增加劑量，劑量達到9 mg/d時，最大劑量不應超過11 mg/d，以上2種藥物均以10周為1個治療周期。醫務人員可根據兩組的實際情況來調整給藥劑量和給藥周期，觀察比較兩組治療周期后的臨床療效。

1.4 觀察指標 對兩組的臨床治療情況進行比較分析。治療后1、3、5、7、9周用PANSS評定臨床療效。PANSS降低率的計算公式為：[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分-40]×100%。療效標準：痊愈為PANSS復位率＞80%，顯著為PANSS復位率為45%～79%，有效為PANSS復位率為20%～44%，無效為PANSS復位率＜20%。總有效率是痊愈率、顯著率和有效率之和。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

利培酮組患者接受治療后患者臨床有效率92.50%，高于阿立哌唑組患者的77.50%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床有效率情況對比[n（%）]

3 討論

近年來隨著現代社會步伐的不斷加快以及人們生活壓力和市場競爭力的不斷增強，精神分裂癥患者比例也呈現出明顯的增加趨勢。相關臨床研究表明，精神分裂癥患者的病因復雜，患者多始于表現為知覺、思維以及意志行為等系統障礙的青壯年，尤其是患者的心理活動與周圍環境的不協調是嚴重的[4]。阿立哌唑和利培酮是非典型抗精神病藥，在治療精神分裂癥中起著重要的作用。阿立哌唑作為一種主要負責5-羥色胺1A受體和突觸前多巴胺受體非典型的抗精神病藥物，其中一些可對5-羥色胺1A受體根據體內相關神經遞質水平調節拮抗和激動作用，利培酮通過阻斷中腦皮質多巴胺突觸前膜多巴胺多巴胺受體和5-羥色胺1A受體來減輕精神分裂癥患者的認知癥狀[5]。具有其獨特的治療精神分裂癥的藥理作用的阿立哌唑與利培酮處于系統平衡狀態且療效顯著。精神分裂癥治療期間的阿立哌唑和利培酮隨著治療時間的延長而降 低[6]。阿立哌唑治療后的精神病理學療效優于利培酮，利培酮陽性癥狀優于阿立哌唑，但兩藥無顯著性差異，說明兩藥治療精神分裂癥各有優勢，阿立哌唑和利培酮在精神分裂癥治療中的不良反應是不可避免的。利培酮是一種新型抗精神病藥物，是在氟哌啶醇的基礎上開發的，是苯丙醇異惡唑的衍生物，對單胺具有選擇性拮抗作用，對5-羥色胺2A受體有較強的拮抗作用，但對多巴胺受體的拮抗作用較弱，其還可以與α1受體結合，與α2受體和H1受體具有低親和力，并對其他受體也有微弱的拮抗作用，如對5-羥色胺受體也具有特別弱的親和力，但其不能與M1受體β1受體和β2受體結合相互作用。利培酮具有一些非典型藥物的特征，能很好地治療精神分裂癥的陽性癥狀，主要是因為其對多巴胺受體有一定的拮抗作用，盡管這種拮抗作用相對較弱，但對錐體外系不良反應較小，這可能與利培酮對中樞神經系統5-羥色胺和多巴胺的平衡拮抗有關。但即使是低劑量的利培酮也能顯著刺激催乳素的分泌，故利培酮被視為非典型抗精神病藥物的一部分。利培酮口服后可迅速吸收，給藥 1 h后，利培酮濃度基本達到峰值，大多數患者在服藥后24 h內即可達到穩定狀態。服用利培酮后，體內真正起作用的成分是9-羥基利培酮，其具有藥理活性。利培酮不適合腎功能問題的患者，因為其主要通過腎臟代謝排泄。利培酮的不良反應：①神經系統。臨床上，一些患者在服用抗精神病藥物后出現肌肉震顫等，一些患者不能站立，有些患者甚至可能突然無法閉上嘴，這是常見的藥物不良反應。服用利培酮后出現錐體外系癥候群的概率與利培酮的劑量和長期服用速度密切相關。利培酮劑量越大，錐體外系癥候群發生的概率越大，可能與利培酮對多巴胺和5-羥色胺受體的雙重阻斷作用有關，利培酮也對α2和5-羥色胺2受體具有高親和力。當劑量較低時，主要占據5-羥色胺2A受體。隨著劑量的增加，其多巴胺受體的占位也增加，當增長達到與傳統阻斷劑相似的水平時，錐體外系癥候群也會出現。如果服用利培酮的患者突然減少劑量，原因可能是長期服用利培酮后多巴胺受體總是被阻斷，多巴胺受體過敏。一旦劑量突然減少，多巴胺受體的功能就會突然增加，導致這種反應。一些患者服用藥物后可能會出現過度鎮靜，其可能與利培酮對中樞5-羥色胺受體的阻斷作用有關。②心血管系統：目前，關于心率的各種文獻的結果相差很大。一些文獻報道服用利培酮后心率加快，而另一些文獻則報道相反的結果，根本原因只不過是多巴胺/膽堿能的失衡，這導致膽堿能在失衡后占主導地位。膽堿能效應自然會刺激迷走神經，其主要原因是利培酮對多巴胺受體有很強的親和力，導致多巴胺功能明顯下降。利培酮的上述反應過程在老年患者中可能更為明顯，因此對老年人的威脅將更大。③內分泌系統。利培酮阻斷多巴胺受體會引起患者的一些內分泌變化。增加血清泌乳素是常見的。體內激素水平的這種變化反映在體內。如一些患者突然分泌了乳汁，或者一些男性患者有乳房發育。④消化系統。臨床上可以觀察到一些患者服藥后出現惡心，一些患者口干，可能與膽堿能毒蕈堿受體的興奮有關。利培酮可引起此類毒蕈堿反應。⑤精神方面。因為利培酮可以阻斷5-羥色胺受體，也可以看出服用利培酮的患者有躁狂的問題。服用藥物后，其他人發現利培酮會加重患者原有的強迫癥狀。阿立哌唑是一種新藥，或第三代藥物，其不僅是多巴胺系統的平衡劑，也是多巴胺發射機的穩定器。阿立哌唑可以雙向調節多巴胺能神經系統，當多巴胺能神經傳遞水平突然升高時，可降低神經傳遞。相反，如果多巴胺能神經傳遞水平突然下降，可增加神經傳遞。阿立哌唑與D2等受體具有很高的親和力。阿立哌唑發揮藥理作用主要是因為其激發D2和5-羥色胺受體，同時拮抗5-羥色胺受體。阿立哌唑對多巴胺D2受體有部分興奮作用。精神分裂癥的陰性癥狀是由前額葉皮質多巴胺濃度降低引起的，阿立哌唑只能增加前額葉皮層多巴胺濃度。此外，出現陰性癥狀的原因是紋狀體釋放了過多的多巴胺，阿立哌唑也可以拮抗其釋放，故阿立哌唑可以通過上述機制改善陰性癥狀。處于結合狀態的多巴胺D2受體與作為完全激動劑的多巴胺之間的結合親和力非常高，比處于非結合狀態的G蛋白受體高30倍。阿立哌唑在結合狀態下對多巴胺D2受體的親和力也很高，是非結合狀態下G蛋白親和力的2倍，但氟哌啶醇僅作為拮抗劑顯示出較高的親和力，主要針對非結合受體。長期用藥后患者出現錐體外系癥狀的原因主要與長期用藥后大腦中多巴胺D2受體數量增加有關。由于阿立哌唑是多巴胺D2受體激動劑的一部分，且與5-羥色胺受體具有高親和力，因此不容易誘發錐體外系癥狀。5-羥色胺受體阻斷后，錐體外系癥狀的發生率將降低，從而減少陰性癥狀。也有報道，5-羥色胺受體的激活可減輕多巴胺D2受體拮抗引起的錐體外系不良反應。此外，阿立哌唑對多巴胺自身受體以及突觸后膜上的D1和多巴胺D2受體也有很高的親和力，對某些受體也有弱親和力，如D4受體，可能對某些受體幾乎沒有影響。阿立哌唑口服后吸收良好，不會受到進食的影響。服用后，需要3～5 h才能達到血液中藥物濃度的峰值，是一種能順利通過人血腦屏障的藥物，在體內代謝的1/2所需時間為48～68 h，其在體內的真正功能主要是其活性代謝物脫氫阿利哌嗪。本研究主要表現為體質量增加和坐不穩、肌強直、嘔吐等，均發生在治療早期，癥狀輕，患者在耐受范圍內長期服用非典型抗精神病藥，可在一定程度上導致脂代謝紊亂，體質量增加和膽固醇升高[7]。在本研究中的利培酮組治療8周后血糖水平沒有升高，但略有下降。阿立哌唑組治療后變化不明顯并與相關報道結果一致。阿立哌唑對生物指標的影響優于利培酮，在減少代謝綜合征方面具有較大優勢?？梢?，阿立哌唑和利培酮對精神分裂癥有顯著的治療作用。在治療過程中的藥物各有優勢，但從不良反應發生率來看，阿立哌唑低于利培酮，阿立哌唑的安全性高于利培酮[8]。而本研究樣本量小，結論難免有失偏頗。為了減輕精神分裂癥患者并減輕社會壓力，對精神分裂癥治療的研究需要擴大樣本并使研究成果更加科學。精神分裂癥患者常延誤病程以及反復發作，甚至有部分患者出現精神活動能力下降以及不同程度的社會功能缺陷，嚴重影響患者的工作和生活。因此如何采取安全有效的藥物治療已成為精神分裂癥臨床治療的關鍵。目前治療精神分裂癥的藥物往往是通過5-羥色胺在下丘腦的作用來達到臨床治療效果，而產生的拮抗作用也會導致相關不良反應的發生[9]。利培酮是通過拮抗5-羥色胺2A受體和多巴胺多巴胺受體發揮治療作用典型的精神分裂癥藥物。阿立哌唑是一種對組胺H12受體無影響的新型精神分裂癥治療藥物，但能部分激活5-羥色胺2A受體的活性來有效調節多巴胺功能的不足，發揮最終的治療作用，具有更穩定的治療效果，不良反應比利培酮少[10]。本研究結果表明，阿立哌唑的總有效率明顯提高。

綜上所述，對精神分裂癥患者來說，采取阿立哌唑治療的臨床效果較好，可以有效改善精神分裂癥患者情況。